Revestive

Revestive é indicado para o tratamento de pacientes adultos com Síndrome do Intestino Curto (SIC), que são dependentes de suporte parenteral.

A teduglutida é um análogo do peptídeo-2 semelhante ao glucagon humano de ocorrência natural (GLP-2), conhecido por aumentar o fluxo sanguíneo portal (do fígado) e intestinal, diminuir a motilidade (movimento) intestinal e inibir a secreção de ácido gástrico. A teduglutida demonstrou preservar a integridade da mucosa promovendo a reparação e o crescimento normal do intestino.

Não utilize Revestive:

• Se você tem alergia à teduglutida ou a qualquer outro componente deste medicamento;
• Se você tem ou suspeita que tenha câncer ;
• Se teve câncer no trato gastrointestinal, incluindo fígado , vesícula biliar ou ductos biliares e pâncreas nos últimos cinco anos.

O tratamento deve ser iniciado sob a supervisão de um profissional de saúde com experiência no tratamento da Síndrome do Intestino Curto.

A dose diária recomendada de Revestive é de 0,05 mg/kg de peso corporal, administrada por via subcutânea (sob a pele) uma vez ao dia.

Não é necessário qualquer ajuste de dose em pacientes com idade acima de 65 anos.

Revestive não deve ser administrado por via intravenosa ou intramuscular.

Recomenda-se tratamento contínuo para os pacientes que tenham descontinuado gradualmente a nutrição parenteral .

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Instruções para preparação e administração de Revestive

Informações importantes

• Leia a bula antes de utilizar Revestive.
• Revestive é para injeção sob a pele (injeção subcutânea).
• Não administre Revestive em uma veia (via intravenosa) ou no músculo (via intramuscular).
• Mantenha Revestive fora da vista e do alcance das crianças.
• Não utilize Revestive após o prazo de validade impresso na embalagem, no frasco-ampola e na seringa preenchida. O prazo de validade refere-se ao último dia daquele mês. Conservar sob refrigeração, entre 2°C e 8°C.
• Não congele.
• O diluente deverá atingir a temperatura ambiente antes do uso.
• Após a reconstituição, do ponto de vista microbiológico, a solução deve ser utilizada imediatamente.
• Não utilize Revestive se Notar que a solução está turva ou contém partículas.
• Não descarte nenhum medicamento na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao farmacêutico como jogar fora medicamentos que você não usa mais. Estas medidas ajudarão a proteger o ambiente.
• Descarte todas as agulhas e seringas em um recipiente para descarte de objetos cortantes.

Materiais na embalagem de Revestive

• 28 frascos-ampola com 5 mg de teduglutida como um pó;
• 28 seringas preenchidas com diluente.

Materiais necessários, não incluídos na embalagem

• Agulhas para reconstituição (tamanho 22G, comprimento 1½" (0,7 x 40 mm))
• Seringas para injeção de 0,5 ou 1 mL (com intervalos de escala de 0,02 mL ou menores)
• Agulhas finas para injeção subcutânea (por exemplo, tamanho 26G, comprimento 5/8" (0,45 x 16 mm))
• Lenços ou algodão umedecidos com álcool
• Um recipiente à prova de perfuração para o descarte seguro das seringas e agulhas usadas

Nota: Antes de começar, certifique-se de ter uma superfície de trabalho limpa e de ter lavado as mãos antes de prosseguir.

Montagem da seringa preenchida

Depois de ter todos os materiais prontos, você precisa montar a seringa preenchida. O procedimento a seguir mostra como fazer isso.

1. Pegue a seringa preenchida com diluente e retire a parte superior da tampa de plástico branco da seringa preenchida, para que ela esteja pronta para acoplar a agulha para reconstituição.
   
2. Fixe a agulha para reconstituição (22G, 1½" (0,7 x 40 mm)) à seringa preenchida, rosqueando-a no sentido horário.
   

Dissolução do pó liofilizado

Agora você está pronto para dissolver o pó com o diluente.

1. Remova a tampa verde do frasco-ampola com o pó, limpe a parte superior com um lenço com álcool e deixe secar. Não toque na parte superior do frasco.
   
2. Tire a tampa da agulha para reconstituição da seringa preenchida com diluente sem tocar na ponta da agulha.
   
3. Pegue o frasco–ampola contendo o pó liofilizado, insira a agulha acoplada à seringa preenchida no centro da rolha de borracha e empurre suavemente o êmbolo até ao fim para injetar todo o diluente no frasco-ampola.
   
4. Deixe a agulha para reconstituição e esvazie a seringa no frasco. Deixe o frasco em repouso por aproximadamente 30 segundos.
   
5. Role suavemente o frasco-ampola entre as palmas das mãos por cerca de 15 segundos. Em seguida, vire de cabeça para baixo cuidadosamente uma vez o frasco-ampola com a agulha para reconstituição e a seringa vazia ainda no frasco.
   
   Nota: Não agite o frasco-ampola. Agitar o frasco pode produzir espuma, dificultando a extração da solução do frasco.
6. Deixe o frasco em repouso por cerca de dois minutos.
   
   Nota: A solução final deve ser clara. Se a solução estiver turva ou apresentar partículas, não a utilize.
   Nota: Uma vez preparada, a solução deve ser usada imediatamente.

Preparo da seringa para injeção

1. Remova a seringa para reconstituição da agulha, que ainda está no frasco, e descarte a seringa para reconstituição.
   
2. Pegue a seringa para injeção e fixe-a à agulha para reconstituição, que ainda está no frasco.
   
3. Inverta o frasco para cima, deslize a ponta da agulha para reconstituição para perto da tampa e deixe que todo o medicamento encha a seringa puxando o êmbolo para trás suavemente.
   
   Nota: Se o seu médico lhe disse que irá precisar de dois frascos-ampola, prepare uma segunda seringa preenchida com diluente e um segundo frasco-ampola de pó liofilizado, conforme demonstrado nos passos 1 e 2. Retire a solução do segundo frasco-ampola na mesma seringa para injeção repetindo o passo 3.
4. Remova a seringa para injeção da agulha para reconstituição deixando a agulha no frasco-ampola. Descarte o frasco-ampola e a agulha para reconstituição juntos no recipiente para descarte de objetos cortantes.
   
5. Pegue a agulha para injeção, mas não remova a tampa plástica da agulha. Fixe a agulha na seringa para injeção que contém o medicamento.
   
6. Verifique se há bolhas de ar. Se houver bolhas de ar, bata suavemente na seringa até que elas subam para o topo. Em seguida, empurre suavemente o êmbolo para expulsar o ar.
   
7. A sua dose em mL foi calculada pelo seu médico. Eliminar o volume excedente da seringa com a tampa da agulha ainda até que a sua dose seja atingida.
   

Administração da solução

1. Encontre uma área que seja fácil para administrar a injeção, como a barriga ou, em caso de dor ou inchaço da barriga, na região da coxa.
   
   Nota: Não use a mesma área todos os dias para aplicar a injeção – alterne os locais (parte superior, inferior, esquerda e direita da barriga) para evitar desconforto. Evite áreas inflamadas, inchadas, com cicatrizes, verruga , marca de nascença ou outra lesão.
2. Limpe a sua pele no local da injeção pretendido com um algodão com álcool, em movimentos circulares, de dentro para fora. Deixe a área secar ao ar.
   
3. Remova a tampa plástica da agulha da seringa para injeção já preparada. Segure com cuidado a pele limpa no local da injeção com uma mão. Com a outra mão, segure a seringa como faria com um lápis. Dobre o pulso para trás e insira rapidamente a agulha em um ângulo de 45 °.
   
4. Puxe o êmbolo ligeiramente para trás. Caso veja algum sangue na seringa, retire a agulha e substitua-a por uma limpa do mesmo tamanho. Você ainda pode usar o medicamento que já está na seringa. Tente injetar em outro lugar na área da pele limpa.
5. Injete o medicamento lentamente, empurrando firmemente o êmbolo até que todo o medicamento seja injetado e a seringa esteja vazia.
6. Puxe a agulha direto da pele e descarte a agulha e a seringa juntas no recipiente para descarte de objetos cortantes. Pode ocorrer uma pequena quantidade de sangramento. Se necessário, pressione suavemente no local da injeção com um algodão com álcool ou uma gaze 2x2 até que o sangramento tenha parado.
7. Descarte todas as agulhas e seringas no recipiente para descarte de objetos cortantes ou em um recipiente de material rígido (por ex., uma garrafa plástica com tampa). Este recipiente deve ser à prova de perfuração (superior e laterais). Se precisar de um recipiente para o descarte de objetos cortantes, contate o seu médico.

Caso você tenha se esquecido de administrar este medicamento (ou não tiver a possibilidade de administrá-lo na hora habitual), você deverá administrá-lo o mais rapidamente possível, nesse mesmo dia. Nunca administre mais do que uma injeção no mesmo dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Revestive pode causar reações adversas graves, incluindo:

Crescimento acelerado de células anormais

• Revestive pode fazer com que células anormais que já estão em seu corpo cresçam mais rápido. Existe um risco aumentado de que células anormais possam se tornar câncer. Se você tiver câncer do intestino, fígado, vesícula biliar ou pâncreas enquanto estiver usando Revestive, seu médico deve interromper o uso de Revestive.
• Se você tiver outros tipos de câncer, você e seu médico devem discutir sobre os riscos e os benefícios de utilizar Revestive.

Pólipos no cólon (intestino grosso)

Os pólipos crescem no interior do cólon.

Antes de começar a usar Revestive, o seu médico deve:

• Verificar o seu cólon para ver se há pólipos em até 6 meses antes de começar Revestive;
• Remover quaisquer pólipos;

Para continuar usando Revestive, o seu médico deve:

• Verificar o seu cólon quanto ao aparecimento de novos pólipos no final de 1 ano de uso Revestive. Se nenhum pólipo for encontrado, o seu médico deverá verificar o aparecimento de pólipos conforme necessário e, pelo menos, a cada 5 anos.
• Remover novos pólipos.

Caso seja encontrado câncer em um pólipo, seu médico deve interromper Revestive.

Obstrução do intestino

Uma obstrução intestinal faz com que alimentos, líquidos e gases não se movimentem de maneira normal no intestino.

Informe o seu médico se tiver algum destes sintomas de obstrução intestinal:

• Problemas na movimentação intestinal ou na passagem de gases;
• Dor ou inchaço na área do estômago (abdômen);
• Náusea;
• Vômito ;
• Inchaço e obstrução da abertura do estoma (orifício artificial para a remoção de resíduos), caso tenha um estoma.

Se houver obstrução, o seu médico poderá suspender temporariamente Revestive.

Inchaço (devido à inflamação) ou obstrução da sua vesícula biliar ou pâncreas

O seu médico tomará cuidados especiais e monitorizará a função do intestino delgado e monitorizará os sinais e sintomas indicando problemas com a vesícula biliar, os ductos biliares e o pâncreas.

Informe imediatamente o seu médico se tiver:

• Dor e sensibilidade na área do estômago;
• Náusea (abdômen);
• Vômito;
• Calafrios;
• Urina escura;
• Febre ;
• Amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos;
• Alteração nas fezes;

Antes de usar Revestive, informe o seu médico se você:

• Tem câncer ou um histórico de câncer;
• Tem ou já teve pólipos em qualquer parte do intestino ou reto;
• Tem problemas cardíacos;
• Tem pressão alta ;
• Tem problemas com a vesícula biliar, pâncreas, rins;
• Tem qualquer outra condição médica;
• Está grávida ou planeja engravidar.
  Não se sabe se Revestive irá prejudicar o seu feto. Informe imediatamente o seu médico se ficar grávida enquanto estiver usando Revestive. está amamentando ou planeja amamentar. Não se sabe se Revestive passa para o leite materno. Você e seu médico devem decidir se você vai usar Revestive ou amamentar. Você não deve fazer as duas coisas.

Categoria C de risco na gravidez

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Idosos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em pacientes com idade acima de 65 anos.

Crianças

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foi estabelecida.

Muito comuns (afetam mais de 1 em cada 10 pacientes)

Dor de estômago, estômago inchado, náuseas, vômitos, dor ou inchaço no local da injeção, nasofaringite (infecção nos seios da face ou garganta), inchaço do estoma (orifício artificial para remoção de resíduos), dor de cabeça .

Comuns (afetam de 1 a 10 pacientes em cada 100)

Insuficiência cardíaca congestiva (quando o coração não bombeia sangue suficiente para o corpo), pólipos (pequenos crescimentos anormais) no intestino grosso, estreitamento ou obstrução do intestino grosso, flatulência (gás retal), estreitamento ou obstrução do ducto pancreático, pancreatite (inflamação do pâncreas), inchaço das pernas, pés e tornozelos, colecistite (inflamação da vesícula biliar), gripe ou sintomas de gripe, diminuição do apetite, aumento na quantidade de fluido na circulação, insônia (problemas para dormir ), tosse , falta de ar, ansiedade .

Pouco comuns (afeta 1 a 10 pacientes em 1.000)

Pólipos (pequenos crescimentos anormais) no seu intestino delgado, síncope (desmaio).

Desconhecidos

Retenção de líquidos, alergia (vermelhidão, erupção cutânea).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Revestive 5 mg, pó liofilizado para solução injetável em frasco-ampola de vidro.

Embalagens com 28 frascos-ampola de pó liofilizado e 28 seringas preenchidas de diluente.

Diluente: 0,5 mL de água para injetáveis em seringa de vidro preenchida.

Via subcutânea.

Uso adulto.

Revestive 5 mg

Cada frasco-ampola de vidro de uso único contém uma dose de 5 mg de teduglutida na forma de pó liofilizado que, após reconstituição com 0,5 mL de água para injetáveis , fornecida na seringa preenchida, fornece no máximo 0,38 mL da solução estéril reconstituída, que contém 3,8 mg de teduglutida (10 mg/mL de solução).

Excipientes: Pó liofilizado: L-histidina, manitol , fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidratado.

Se administrar uma dose excessiva de Revestive, fale com o médico ou procure tratamento de emergência imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico sobre todos os medicamentos que está tomando, incluindo os medicamentos prescritos e os isentos de prescrição médica, vitaminas e suplementos fitoterápicos . Usar Revestive com certos medicamentos pode afetar um ao outro, causando reações adversas.

Seus outros médicos podem precisar alterar a dose de qualquer medicamento oral que você esteja tomando enquanto estiver utilizando Revestive. Pergunte ao médico que está lhe prescrevendo Revestive caso você precisar tomar um novo medicamento oral.

Conheça os medicamentos que você toma. Mantenha uma lista deles para mostrar ao seu médico quando você for tomar um novo medicamento.

Informações importantes sobre os excipientes de Revestive

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose. Isso significa que é essencialmente “livre de sódio”.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e do metabolismo, vários produtos do trato alimentar e do metabolismo, código ATC: A16AX08.

Mecanismo de ação

O peptídeo 2 semelhante ao glucagon humano (GLP-2) que ocorre naturalmente é um peptídeo secretado por células L do intestino, o qual é conhecido por aumentar o fluxo sanguíneo intestinal e portal, inibir a secreção de ácido gástrico e diminuir a motilidade intestinal. O Teduglutido é um análogo do GLP-2. Em vários estudos não clínicos, o Teduglutido demonstrou preservar a integridade da mucosa, promovendo a reparação e o crescimento normal do intestino através de um aumento da altura das vilosidades e da profundidade das criptas.

Efeitos farmacodinâmicos

De forma semelhante ao GLP-2, o Teduglutido é constituído por 33 aminoácidos com uma substituição do aminoácido alanina pela glicina na segunda posição do terminal N. A substituição de um único aminoácido em relação ao GLP-2 que ocorre naturalmente resulta na resistência à degradação in vivo pela enzima dipeptidil peptidase IV (DPP-IV), resultando num aumento do tempo de semivida. O Teduglutido aumenta a altura das vilosidades e a profundidade das criptas do epitélio intestinal. Com base nos achados derivados dos estudos pré-clínicos (ver secções 4.4 e 5.3) e no mecanismo de ação proposto com os efeitos tróficos na mucosa intestinal, parace que existe um risco de promoção de neoplasias do intestino delgado e/ou do cólon. Os estudos clínicos realizados não puderam excluir nem confirmar o aumento de tal risco. Ocorreram vários casos de pólipos colorretais benignos durante o decorrer dos ensaios. No entanto, a frequência não aumentou comparativamente com os doentes tratados com placebo. Além da necessidade de uma colonoscopia com remoção dos pólipos aquando do início do tratamento (ver secção 4.4.), todos os doentes devem ser avaliados quanto à necessidade de um programa de monitorização melhorado com base nas características do doente (por exemplo, idade e doença subjacente, ocorrência prévia de pólipos, etc.).

Eficácia clínica

População pediátrica

O Teduglutido foi estudado num estudo clínico de 12 semanas, sem ocultação, em 42 indivíduos pediátricos com 1 a 14 anos de idade com SIC dependentes de nutrição parentérica. Os objetivos do estudo consistiam em avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia de Teduglutido em comparação com os cuidados padrão. Estudaram-se três (3) doses de Teduglutido, 0,0125 mg/kg/dia (n=8), 0,025 mg/kg/dia (n=14) e 0,05 mg/kg/dia (n=15) durante 12 semanas. Foram incluídos cinco (5) indivíduos numa coorte de cuidados padrão.

Desmame completo

Três indivíduos (3/15, 20%) a fazerem a dose recomendada de Teduglutido fizeram o desmame da nutrição parentérica ao fim da semana 12. Após um período de eliminação de 4 semanas, dois destes doentes tinham reiniciado nutrição parentérica de suporte.

Redução do volume de nutrição parentérica

A alteração média do volume de nutrição parentérica desde o início do estudo até à semana 12 na população de ITT, com base nos dados prescritos pelo médico, foi de -2,57 (± 3,56) l/semana, correlacionada com uma diminuição média de -39,11% (± 40,79), em comparação com 0,43 (± 0,75) l/semana, correlacionada com um aumento de 7,38% (±12,76) na coorte de cuidados padrão. Na semana 16 (4 semanas após o fim do tratamento), as reduções do volume de nutrição parentérica eram ainda evidentes mas menores ao que foi observado na semana 12 quando os indivíduos estavam ainda a fazer Teduglutido (diminuição média de -31,80% (± 39,26) em comparação com um aumento de 3,92% (±16,62) no grupo de cuidados padrão).

Redução de calorias da nutrição parentérica

Na semana 12, houve uma alteração média de -35,11% (± 53,04) desde o início do estudo no consumo de calorias de nutrição parentérica na população de ITT com base nos dados de prescrição do médico.

A alteração correspondente na coorte de cuidados padrão foi de 4,31% (± 5,36). Na semana 16, o consumo de calorias de nutrição parentérica continuou a diminuir com alterações percentuais médias, desde o início do estudo, de -39,15% (± 39,08) em comparação com -0,87% (± 9,25) para a coorte de cuidados padrão.

Aumento do volume de nutrição entérica

Com base nos dados prescritos, a alteração percentual média do volume entérico desde o início do estudo até à semana 12 na população de ITT foi de 25,82% (± 41,59) em comparação com 53,65% (± 57,01) na coorte de cuidados padrão. Na semana 16, tanto a coorte do teglutido como a de cuidados padrão revelou um aumento no volume entérico.

Aumento de calorias entéricas

Os aumentos do volume nutricional entérico correspondeu a aumentos das calorias entéricas, as quais eram mais elevadas com a dose recomendada. O aumento percentual desde o início do estudo nas calorias entéricas prescritas na população de ITT, na semana 12, foi de 58,80% (± 64,20) em comparação com 57,02% (± 55,25) na coorte de cuidados padrão. Na semana 16, o consumo de calorias entéricas continuou a aumentar com aumentos percentuais desde o início do estudo de 64,57% (± 57,53) em comparação com 59,63% (± 52,62) na coorte de cuidados padrão.

Redução no tempo de perfusão

A diminuição média na semana 12, em relação ao início do estudo, do número de dias/semanas com nutrição parentérica na população de ITT, com base nos dados de prescrição do médico, foi de -1,36 (± 2,37) dias/semana correspondente a uma diminuição percentual de -24,49% (± 42,46). Não houve alteração desde o início do estudo na coorte de cuidados padrão. Quatro indivíduos (26,7%) a fazerem a dose recomendada de Teduglutido atingiram uma redução de pelo menos três dias em termos de necessidades de nutrição parentérica.

Com base nos registos individuais, os indivíduos apresentaram reduções percentuais médias de 35,55% (± 35,23) horas por dia na semana 12, em comparação com o início do estudo, o que corresponde a reduções nas horas/dia de utilização de nutrição parentérica de -4,18 (± 4,08), enquanto que os indivíduos na coorte de cuidados padrão revelaram uma alteração mínima neste parâmetro no mesmo ponto temporal.

Não foram observados quaisquer sinais inesperados novos de segurança neste ensaio.

Adultos

O Teduglutido foi estudado em 17 doentes com SIC distribuídos por cinco grupos de tratamento, utilizando doses de 0,03, 0,10 ou 0,15 mg/kg de Teduglutido administradas uma vez por dia ou doses de 0,05 ou 0,075 mg/kg administradas duas vezes por dia num estudo aberto, multicêntrico e de determinação da dose de 21 dias. O tratamento resultou num aumento da absorção de líquido gastrointestinal de, aproximadamente, 750-1000 ml/dia com melhorias na absorção de macronutrientes e eletrólitos, na diminuição do líquido do estoma ou fecal e da excreção de macronutrientes, e promoveu importantes adaptações funcionais e estruturais na mucosa intestinal. As adaptações estruturais foram de natureza transitória, tendo sido atingidos os valores iniciais no período de três semanas após a descontinuação do tratamento.

No estudo de referência de fase 3, em dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em doentes com SIC que necessitavam de nutrição parentérica, 43 doentes foram aleatorizados para receber uma dose de 0,05 mg/kg/dia de Teduglutido e 43 doentes foram aleatorizados para receber placebo durante um período de até 24 semanas.

A proporção de indivíduos tratados com Teduglutido com uma diminuição de 20% a 100% da nutrição parentérica na semana 20 e 24 foi diferente, em termos estatisticamente significativos, relativamente ao grupo a receber placebo (27 de entre os 43 indivíduos, 62,8% versus 13 de entre os 43 doentes, 30,2%, p=0,002). O tratamento com Teduglutido resultou numa redução de 4,4 l/semana relativamente à necessidade de administração de nutrição parentérica (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 12,9 litros) versus 2,3 l/semana (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 13,2 litros) para o grupo a receber placebo, às 24 semanas. Vinte e um (21) doentes tratados com Teduglutido (48,8%) versus 9 doentes a receber placebo (20,9%) atingiram, pelo menos, um dia de redução na administração de nutrição parentérica (p=0,008).

Noventa e sete por cento (97%) dos doentes (37 de entre os 39 doentes tratados com Teduglutido) que concluíram o estudo controlado por placebo entraram num estudo de extensão a longo prazo em que todos os doentes receberam 0,05 mg/kg de Teduglutido administrado diariamente durante um período adicional de 2 anos. No total, 88 doentes participaram neste estudo de extensão, de entre os quais 39 foram tratados com placebo e 12 foram recrutados, mas não foram aleatorizados no estudo anterior; 65 dos 88 doentes concluíram o estudo de extensão. Continuou a existir evidência de um aumento dos índices de resposta ao tratamento durante um período de até 2,5 anos em todos os grupos expostos a Teduglutido relativamente à redução do volume de nutrição parentérica, à obtenção de dias adicionais sem nutrição parentérica por semana e ao desmame do suporte parentérico.

Trinta (30) dos 43 doentes tratados com Teduglutido do estudo de referência que participaram no estudo de extensão concluíram um total de 30 meses de tratamento. Destes, 28 doentes (93%) atingiram uma redução de 20% ou superior do suporte parentérico. Dos doentes com resposta no estudo de referência que concluíram o estudo de extensão, 21 de 22 (96%) mantiveram a resposta ao Teduglutido após um período adicional de tratamento contínuo de 2 anos.

A redução média na nutrição parentérica (n=30) foi de 7,55 l/semana (uma redução de 65% desde o início do tratamento). Dez (10) indivíduos foram desmamados do suporte parentérico enquanto estavam a fazer o tratamento com Teduglutido durante 30 meses. Os indivíduos foram mantidos no tratamento com Teduglutido mesmo se já não necessitassem de nutrição parentérica. Estes 10 indivíduos necessitaram de suporte com nutrição parentérica durante 1,2 a 15,5 anos, e antes do tratamento com Teduglutido necessitaram de suporte com nutrição parentérica de 3,5 l/semana e 13,4 l/semana. No fim do estudo, 21 (70%), 18 (60%) e 18 (60%) dos 30 indivíduos que concluíram o estudo atingiram uma redução de 1, 2 ou 3 dias por semana com suporte parentérico, respetivamente.

Dos 39 indivíduos que estavam a receber placebo, 29 concluíram 24 meses de tratamento com Teduglutido. A redução média da nutrição parentérica foi de 3,11 l/semana (uma redução adicional de 28,3%).

Dezasseis (16, 55,2%) dos 29 indivíduos que concluíram o estudo atingiram uma redução de 20% ou superior da nutrição parentérica. No fim do estudo, 14 (48,3%), 7 (24,1%) e 5 (17,2%) doentes atingiram uma redução de 1, 2 ou 3 dias por semana com suporte parentérico, respetivamente. Dois (2) indivíduos foram desmamados do suporte parentérico enquanto estavam a receber Teduglutido.

Dos 12 indivíduos não aleatorizados no estudo de referência, 6 concluíram 24 meses de tratamento com Teduglutido. A redução média na nutrição parentérica foi de 4,0 l/semana (uma redução de 39,4% desde o início do tratamento – o início do estudo de extensão) e 4 dos 6 doentes que concluíram o estudo (66,7%) atingiram uma redução de 20% ou superior do suporte parentérico. No fim do estudo, 3 (50%), 2 (33%) e 2 (33%) atingiram uma redução de 1, 2 ou 3 dias por semana na nutrição parentérica, respetivamente. Um indivíduo foi desmamado do suporte parentérico enquanto estava a receber Teduglutido.

Num outro estudo de fase 3, em dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em doentes com SIC que necessitavam de nutrição parentérica, os doentes receberam uma dose de 0,05 mg/kg/dia (n=35), uma dose de 0,10 mg/kg/dia (n=32) de Teduglutido ou placebo (n=16) durante um período de até 24 semanas.

A análise primária da eficácia dos resultados do estudo não demonstrou qualquer diferença estatisticamente significativa entre o grupo tratado com Teduglutido 0,10 mg/kg/dia e o grupo a receber placebo, enquanto que a proporção de indivíduos a receber a dose recomendada de Teduglutido de 0,05 mg/kg/dia que obteve uma redução de, pelo menos, 20% da nutrição parentérica nas semanas 20 e 24 apresentou uma diferença estatisticamente significativa versus o placebo (46% versus 6,3%, p<0,01). O tratamento com Teduglutido resultou numa redução de 2,5 l/semana da necessidade de administração de nutrição parentérica (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 9,6 litros) versus 0,9 l/semana (a partir de um valor inicial pré-tratamento de 10,7 litros) para o grupo a receber placebo, às 24 semanas.

O tratamento com Teduglutido induziu a expansão do epitélio de absorção através de um aumento significativo da altura das vilosidades no intestino delgado. Sessenta e cinco (65) doentes participaram num estudo de seguimento de SIC durante um período adicional de 28 semanas de tratamento. Os doentes tratados com Teduglutido mantiveram a sua dose anterior ao longo da fase de extensão, enquanto que os doentes a receber placebo foram aleatorizados para o tratamento ativo, para receber 0,05 ou 0,10 mg/kg/dia.

Dos doentes que obtiveram uma redução de, pelo menos, 20% da nutrição parentérica nas semanas 20 e 24 no estudo inicial, 75% mantiveram esta resposta com Teduglutido após um período de até 1 ano de tratamento contínuo.

A redução média do volume de nutrição parentérica semanal foi de 4,9 l/semana (redução de 52% desde o início do tratamento) após um ano de tratamento contínuo com Teduglutido.

Dois (2) doentes a receber a dose recomendada de Teduglutido foram desmamados da nutrição parentérica na semana 24. Um outro doente no estudo de seguimento foi desmamado da nutrição parentérica.

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Teduglutido em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da SIC.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O Teduglutido foi rapidamente absorvido dos locais de injeção subcutânea atingindo níveis plasmáticos máximos aproximadamente 3-5 horas após a administração da dose com todos os níveis de doses. A biodisponibilidade absoluta de Teduglutido administrado por via subcutânea é elevada (88%). Não foi observada qualquer acumulação de Teduglutido após a administração subcutânea repetida.

Distribuição

Após a administração subcutânea, o Teduglutido apresenta um volume aparente de distribuição de 26 litros em doentes com SIC.

Biotransformação

O metabolismo de Teduglutido não é totalmente conhecido. Visto que o Teduglutido é um peptídeo, é provável que siga o mecanismo principal do metabolismo peptídeo.

Eliminação

O Teduglutido tem uma semivida de eliminação terminal de aproximadamente 2 horas. Após a administração intravenosa, a depuração plasmática do Teduglutido foi de, aproximadamente, 127 ml/h/kg, a qual equivale à taxa de filtração glomerular (TFG). A eliminação renal foi confirmada num estudo que investigou a farmacocinética em indivíduos com compromisso renal. Não foi observada qualquer acumulação de Teduglutido após administrações subcutâneas repetidas.

Linearidade da dose

A taxa e a extensão de absorção do Teduglutido são proporcionais à dose em doses subcutâneas únicas e repetidas de até 20 mg.

Farmacocinética em subpopulações

População pediátrica

Após a administração subcutânea, demonstrou-se uma C _máx do Teduglutido semelhante em todos os grupos etários através de um modelo de farmacocinética populacional. Contudo, observou-se uma menor exposição (AUC) e uma semivida mais curta em doentes pediátricos com 1 a 17 anos de idade em comparação com os adultos. O perfil farmacocinético do Teduglutido nesta população pediátrica, conforme avaliada pela depuração e pelo volume de distribuição, foi diferente daquilo que se observou em adultos após correção dos pesos corporais. Especificamente, a depuração diminui com o aumento da idade de 1 ano até à idade adulta. Não existem dados disponíveis em doentes pediátricos com compromisso renal moderado a grave e com doença renal em fase terminal (DRT).

Género

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre géneros em estudos clínicos.

Idosos

Num estudo de fase 1, não foi possível detetar qualquer diferença na farmacocinética do Teduglutido entre indivíduos saudáveis com idade inferior a 65 anos versus indivíduos com idade superior a 65 anos. A experiência em indivíduos com idade superior ou igual a 75 anos é limitada.

Compromisso hepático

Num estudo de fase 1, foi investigado o efeito do compromisso hepático na farmacocinética do Teduglutido após a administração subcutânea de 20 mg de Teduglutido. A exposição máxima e a extensão global de exposição ao Teduglutido após a administração de doses subcutâneas únicas de 20 mg foram inferiores (10-15%) em indivíduos com compromisso hepático moderado relativamente aos respetivos grupos de controlo de indivíduos saudáveis.

Compromisso renal

Num estudo de fase 1, foi investigado o efeito do compromisso renal na farmacocinética de Teduglutido após a administração subcutânea de 10 mg de Teduglutido. Na presença de compromisso renal progressivo até e incluindo a doença renal em fase terminal, os parâmetros farmacocinéticos principais do Teduglutido aumentaram até a um fator de 2,6 (AUCinf) e 2,1 (Cmáx) em comparação com indivíduos saudáveis.

Dados de segurança pré-clínica

Foi observada hiperplasia na vesícula biliar, nos canais biliares hepáticos e nos ductos pancreáticos em estudos toxicológicos subcrónicos e crónicos. Estas observações foram potencialmente associadas à farmacologia prevista de Teduglutido e foram reversíveis, em graus variáveis, num período de recuperação de 8-13 semanas após a administração crónica.

Reações no local de injeção

Em estudos pré-clínicos, as inflamações granulomatosas graves foram associadas aos locais de injeção.

Carcinogenicidade/mutagenicidade

O Teduglutido apresentou um resultado negativo quando testado no conjunto padronizado de testes de genotoxicidade.

Num estudo de carcinogenicidade em ratos, as neoplasias benignas associadas ao tratamento incluíram tumores do epitélio do canal biliar em homens expostos a concentrações plasmáticas de Teduglutido, aproximadamente, 32 e 155 vezes superiores às concentrações obtidas em doentes aos quais foi administrada a dose diária recomendada (incidência de 1 em 44 e de 4 em 48, respetivamente). Foram observados adenomas da mucosa do jejuno num em 50 homens e 5 em 50 homens expostos a concentrações plasmáticas de Teduglutido de, aproximadamente, 10 e 155 vezes superiores às concentrações obtidas com os doentes aos quais foi administrada a dose diária recomendada.

Adicionalmente, foi observado um adenocarcinoma do jejuno num rato macho, ao qual foi administrada a dose mais baixa testada (margem de exposição plasmática animal:ser humano de aproximadamente 10 vezes).

Toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento

Foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento que avaliaram o Teduglutido em ratos e coelhos com doses de 0, 2, 10 e 50 mg/kg/dia administradas por via subcutânea. O Teduglutido não foi associado a efeitos na função reprodutiva, in utero ou com os parâmetros de desenvolvimento determinados em estudos para investigar a fertilidade, o desenvolvimento embrionário e fetal e o desenvolvimento pré- e pós-natal. Os dados farmacocinéticos demonstraram que a exposição de fetos de coelhos e crias de ratos em período de amamentação ao Teduglutido foi muito baixa.

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Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Revestive 5 mg

Cada frasco-ampola de uso único contém 5 mg de teduglutida como um pó liofilizado branco. Revestive reconstituído é uma solução estéril, límpida, incolor ou cor de palha, livre de partículas. O fármaco deve ser completamente dissolvido antes que a solução seja retirada do frasco-ampola.

A solução não deve ser utilizada se estiver turva ou contiver partículas. Não agite ou congele a solução reconstituída.

Revestive não contém conservantes e é apenas para uso único.

Após reconstituição, a solução deve ser usada imediatamente.

Qualquer medicamento ou resíduo não utilizado deve ser eliminado de acordo com as exigências locais.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.0639.0296

Farm. Resp.:
Alex Bernacchi
RF-SP 33.461

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Monza, Itália

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Venda sob prescrição médica.