Estradot

Estradot é um sistema adesivo transdérmico que deve ser aplicado diretamente na pele.

Ele está disponível em três tamanhos, cada um deles contendo quantidades diferentes de estradiol :

• 25 mcg;
• 50 mcg;
• 100 mcg.

Embalagens contendo 8 sistemas adesivos transdérmicos.

Estradot é usado para terapia hormonal (TH) como segue

Alívio dos sintomas da menopausa

Estradot é usado para aliviar o desconforto que você pode apresentar durante e após a menopausa. A menopausa ocorre naturalmente em todas as mulheres, geralmente entre 45 e 55 anos.

Também pode ocorrer em mulheres mais jovens que tiveram seus ovários cirurgicamente removidos.

Após a menopausa, seu corpo produz muito menos estrogênio do que antes. Isto pode causar sintomas desagradáveis como calor no rosto, pescoço e peito, ”fogachos” (ondas repentinas de calor e suor afetando todo o corpo), problemas para dormir , irritabilidade e depressão . Os estrogênios podem ser administrados para reduzir ou eliminar estes sintomas.

Prevenção da osteoporose

Após a idade de 40 anos, e especialmente após a menopausa, algumas mulheres desenvolvem osteoporose. É um afinamento dos ossos que os fazem mais fracos e mais prováveis de se quebrarem.

Afeta os ossos da coluna vertebral, quadril e pulso em particular. O risco de osteoporose é aumentado pela falta de estrogênios. Tomar estrogênios após a menopausa reduz a perda óssea e pode ajudar a prevenir a osteoporose.

Seu médico discutirá os benefícios e os riscos de Estradot e outras terapias alternativas antes do início do tratamento.

Estradot não é usado para prevenção de doenças cardíacas.

Estradot não é um contraceptivo, e nem irá restabelecer a fertilidade.

Pergunte ao seu médico se você tem dúvidas sobre o funcionamento de Estradot ou o motivo que este medicamento foi prescrito a você.

Como o Estradot funciona?

Estradot contém estradiol (um hormônio estrogênico), e é um adesivo transdérmico.

Quando Estradot é aplicado na pele, o adesivo libera pequenas quantidades de estradiol, que passam diretamente através da pele para a corrente sanguínea.

O estradiol é idêntico ao hormônio natural produzido pelos ovários antes da menopausa.

O tempo estimado para início da ação farmacológica é de 4 horas após aplicação do adesivo transdérmico.

Não use Estradot se você:

• É alérgica (hipersensibilidade) ao Estradot (estradiol) ou a qualquer um dos componentes do Estradot;
• Tem ou teve recentemente ou se seu médico acha que você pode ter câncer de mama ou de endométrio (camada interna do útero) ou qualquer outro tipo de câncer que é sensível a estrogênios;
• Tem sangramento vaginal anormal que não tenha sido investigado;
• Tem doença grave no fígado ;
• Tem ou já teve coágulos nos vasos sanguíneos ou pulmões. Isto pode causar inflamação dolorosa nas veias (tromboflebite) ou obstruir um vaso sanguíneo da perna ( trombose venosa profunda), pulmões (embolismo pulmonar), ou outros órgãos;
• Já teve infarto cardíaco ou derrame cerebral;
• Tem uma alteração da pigmentação sanguínea chamada porfiria . Esta condição afeta seu fígado;
• Está grávida ou planeja engravidar;
• Está amamentando.

​Se alguma dessas situações se aplica a você, informe ao seu médico e não use Estradot.

Se você acha que pode ser alérgica, fale com seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente as orientações do seu médico. Não exceda a dose recomendada.

Como aplicar Estradot

1. Cada sistema adesivo é embalado individualmente em um sachê protetor. Para abrir, rasgue o sachê no local identificado (não use tesouras para evitar danos ao adesivo) e remova o adesivo.

2. Tenha certeza de que você retirou o adesivo antigo antes de aplicar o novo.
3. Uma película transparente firme de proteção cobre o lado adesivo do sistema, ou seja, o lado que será colocado contra a sua pele. Esta película deve ser removida antes de se aplicar o adesivo. Deixe o adesivo com a película protetora voltada para você.

4. Retire um dos lados da película protetora e a descarte. Tente evitar tocar na porção adesiva com os seus dedos.
5. Segure o sistema pela outra metade da película e aplique o lado adesivo em uma área seca do seu abdômen. Pressione o lado adesivo suavemente contra a pele. Dobre o outro lado do sistema.

6. Segure a borda da película e retire-a do adesivo.
7. Pressione o sistema contra a pele com a palma de sua mão por cerca de 10 segundos. Se assegure de que o adesivo está propriamente aderido à sua pele e passe os dedos nas bordas do adesivo para garantir maior contato.

8. Aplique o adesivo imediatamente após ter aberto o sachê e removido a película protetora.

Estradot deverá ser usado continuamente até que seja hora de substituí-lo por um novo adesivo. Você deverá aplicar o adesivo em locais diferentes a cada troca para achar o local mais confortável para você e onde as roupas não entrem em atrito contra o adesivo.

Tomar banho, nadar, ou se exercitar não deverão afetar o adesivo se ele tiver sido aplicado corretamente.

Se o adesivo cair, agite-o para remover a água, seque a pele e reaplique o adesivo novamente.

Quando estiver tomando sol, certifique-se que o adesivo está coberto pela roupa.

Quando estiver nadando, você pode usar o adesivo por baixo de suas roupas de banho.

Nunca aplique um adesivo na pele suada, ou logo após um banho quente. Aguarde até que a pele esteja completamente seca e fresca.

Se o adesivo cair, reaplique o mesmo adesivo em um local diferente da pele.

Certifique-se que o local que você escolheu está limpo, seco e livre de hidratantes e/ou loções.

Se o adesivo não colar completamente em sua pele, use um novo adesivo. Independente de quando isso ocorrer continue trocando o adesivo no mesmo dia que você escolhera anteriormente.

Como começar o tratamento com Estradot

Seu médico dirá a você qual adesivo de Estradot será mais adequado ao seu tratamento.

O tratamento deve ser iniciado com a menor dose. Durante o tratamento seu médico poderá ajustar a dose de acordo com suas necessidades pessoais.

Quando começar a usar Estradot

Se você não fez histerectomia (operação para remover o útero), seu médico dará a você, em adição ao adesivo, comprimidos contendo outro hormônio chamado progesterona . Isto é para inibir os efeitos do estrogênio na camada interna do útero.

Seu médico explicará como tomar estes comprimidos.

Onde aplicar Estradot

Aplicar o adesivo na parte inferior do abdômen, abaixo da altura da cintura.

Evite aplicar Estradot na altura da cintura, uma vez que as roupas podem causar atrito contra o adesivo fazendo com que ele caia.

Quando trocar o adesivo (de acordo com seu esquema de 3 a 4 dias), aplique o novo adesivo em local diferente. Espere pelo menos uma semana antes de aplicar o novo adesivo na área usada para o adesivo anterior. O adesivo não deve ser exposto à luz solar direta.

Antes de aplicar Estradot, certifique-se que sua pele está:

• Limpa, seca e fresca;
• Sem qualquer tipo de talco , óleo, hidratante ou loções;
• Sem cortes e/ou irritações.

Quando aplicar Estradot

O adesivo de Estradot deverá ser substituído duas vezes por semana.

É recomendável que o adesivo seja substituído nos mesmos dias da semana (por ex.: todas as Segundas e Quintas-feiras) toda semana. Escolha dois dias que você provavelmente vá se lembrar.

A sua embalagem de Estradot contém um calendário no verso para ajudá-la a lembrar-se do dia da troca. Marque os dois dias da semana que você planeja seguir e sempre troque o adesivo nestes dois dias que você marcou.

Quando remover seu adesivo antigo, remova-o cuidadosamente e dobre-o ao meio com o lado adesivo para dentro.

Jogue-o fora cuidadosamente, certificando-se que ele está fora do alcance de crianças, uma vez que ele ainda contém um pouco do medicamento.

Se qualquer cola do adesivo ficar em sua pele, permita que a pele fique seca por 15 minutos. Você pode então remover a cola residual friccionando delicadamente um creme à base de óleo ou loção na área em questão.

Aplique o novo adesivo em um local diferente, limpo e seco da pele. O mesmo local da pele não deverá ser usado novamente por ao menos uma semana após a remoção de um adesivo.

Por quanto tempo você deve usar Estradot

O tratamento com Estradot deverá ser continuado apenas enquanto for necessário.

Geralmente, você usará Estradot durante vários meses ou mais. Isto a ajudará a controlar os sintomas e a prevenir a perda da massa óssea, ocorridos após a menopausa.

Periodicamente, você e o seu médico deverão discutir os possíveis riscos e benefícios associados à terapia hormonal (TH) e decidir se você ainda precisa do tratamento.

Mulheres que fazem TH podem elevar os riscos de desenvolvimento de coágulos sanguíneos, câncer de mama, câncer de útero, doenças cardíacas, derrame, ou provável demência (redução da memória ou habilidade mental).

Se você não fez histerectomia (uma operação para remover o útero), seu médico dará a você, em adição ao adesivo, outro hormônio chamado progesterona para reduzir o risco de câncer de útero.

A redução do sangramento pode ocorrer no final no tratamento com a progesterona. Avise seu médico se seu ciclo menstrual está irregular e/ou com sangramento intenso.

Mulheres tomando estrogênios em monoterapia ou em combinação com progesterona, podem apresentar um risco aumentado de câncer de ovário que pode aparecer dentro de 5 anos de uso e diminuir lentamente ao longo do tempo após a descontinuação.

Converse com seu médico sobre estes riscos e benefícios, levando em conta seu estado de saúde atual.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser cortado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Estradot?

Se você esquecer-se de trocar o adesivo, substitua-o com outro adesivo assim que você se lembrar. Não importando quando isso acontecer volte ao esquema habitual, mantendo o dia especificado de troca do adesivo.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga todas as instruções do seu médico cuidadosamente. Elas podem diferir das informações gerais contidas nesta bula.

Leia cuidadosamente esta bula antes de começar a usar Estradot.

Monitoramento durante o tratamento com Estradot

Seu médico examinará suas mamas e sua pélvis. Avise seu médico se você suspeitar de alguma anormalidade.

Se você tiver sangramento intenso ou continuar a ter sangramento ou spotting após alguns meses de tratamento, informe ao seu médico para que o tratamento seja reavaliado, se necessário.

Avise seu médico com antecedência sobre qualquer hospitalização ou cirurgia planejada. Se você necessitar ir a um hospital inesperadamente, avise ao médico que a atender que você está usando Estradot. A terapia com Estradot não deverá ser retomada até que você esteja se movimentando normalmente.

Peça ao seu médico ou farmacêutico para responder a quaisquer dúvidas que você possa vir a ter.

Tome cuidado especial com Estradot

Antes de começar a usar Estradot, você e seu médico discutirão seu histórico médico pessoal e familiar. Você também será submetida a exames físicos e ginecológicos .

Avise ao seu médico se você tem ou já teve alguma das condições a seguir:

• Câncer de mama (incluindo casos de câncer de mama em sua família);
• Caroços nas mamas;
• Miomas ou outros tumores benignos;
• Endometriose (distúrbio da pélvis causando períodos menstruais dolorosos);
• Icterícia ou coceira durante a gravidez ou relacionada ao uso de estrogênios;
• Problemas no coração, rim ou fígado;
• Doença na vesícula biliar;
• Hipertensão arterial;
• Asma ;
• Epilepsia ;
• Diabetes ;
• Enxaqueca ;
• Surdez aguda (perda da audição resultante de um problema com os ossos do ouvido);
• Hipotireoidismo (uma condição na qual a glândula tireoide não produz hormônio tireoidiano suficiente e para isto você é tratada com terapia de reposição hormonal da tireoide);
• Reações alérgicas graves;
• Uma condição chamada angioedema hereditário ou episódios de rápido inchaço das mãos, pés, face, lábios, olhos, língua, garganta (obstrução das vias aéreas) ou do trato digestivo.

Se alguma destas situações se aplicar a você, informe ao seu médico antes de usar Estradot.

Seu médico poderá requerer especial cuidado se você apresentar ou já apresentou alguma dessas condições. Informe ao seu médico se você acha que seu risco de coágulos nos vasos sanguíneos é alto.

O risco é aumentado com a idade ou se você:

• Já teve lúpus eritematoso sistêmico (LES), uma doença no tecido conjuntivo;
• Está acima do peso;
• Já teve vários abortos;
• Tem varizes;
• Se você ou alguém da sua família já teve obstrução de um vaso sanguíneo das pernas ou dos pulmões.

Se algum desses casos se aplicar a você, avise ao seu médico imediatamente.

Como todos os medicamentos, pessoas utilizando Estradot podem apresentar algumas reações adversas, embora nem todas as pessoas apresentem.

Algumas reações adversas podem ser sérias

Sinais de reações alérgicas graves

• Pressão no peito;
• Erupção cutânea;
• Prurido;
• Inchaço ou urticária ;
• Falta de ar ou dificuldade para respirar;
• Chiado ou tosse ;
• Delírio;
• Tontura ;
• Alterações nos níveis de consciência;
• Hipotensão com ou sem coceira generalizada;
• Vermelhidão na pele;
• Inchaço na face, garganta, lábios, língua, pele;
• Edema periorbital.

Sinais de icterícia

• Amarelamento dos olhos ou pele;
• Escurecimento da urina;
• Coceira na pele.

Sinais ou sintomas de coágulos

• Dor nas panturrilhas, coxas ou peito;
• Encurtamento repentino da respiração;
• Tosse com sangue;
• Tontura.

Sinais ou sintomas de um infarto

• Dor no peito ;
• Tontura;
• Náuseas;
• Encurtamento da respiração;
• Pulso irregular.

Sinais ou sintomas de derrame

• Desmaios;
• Formigamento ou fraqueza dos braços e pernas;
• Dor de cabeça;
• Tontura ou confusão mental;
• Distúrbios visuais;
• Dificuldade para engolir;
• Fala vagarosa;
• Perda da fala.

Se você apresentar algum destes sintomas, pare de utilizar este medicamento e avise ao seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Mamas inchadas ou doloridas;
• Coceira no local do adesivo;
• Dor e vermelhidão da pele após remoção do adesivo (sinais de reação no local da aplicação que incluem sangramento, hematomas, queimação, desconforto, secura, pele fervente, edema, eritema, inflamação, irritação, dor, pequenas saliências sólidas na pele, erupção cutânea, descoloração da pele, pigmentação da pele, inchaço, urticária e bolhas).

Algumas reações adversas são comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Depressão;
• Cefaleia;
• Enxaqueca;
• Tontura;
• Náuseas;
• Inchaço ou desconforto abdominal;
• Dor (como dor nas extremidades, dor abdominal e dor nas costas );
• Sangramento vaginal ou spotting;
• Alterações no corrimento vaginal;
• Aumento das mamas;
• Mudanças no peso;
• Inchaço das pernas, tornozelos, dedos ou abdômen devido à retenção de líquido (edema).

Algumas reações adversas são incomuns (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Protuberância ou uma massa na mama (possíveis sinais de câncer de mama);
• Vômitos ;
• Perda de cabelos ;
• Excesso de pelos;
• Candidíase vaginal (infecção vaginal fúngica com coceira intensa, corrimento vaginal);
• Mudanças no interesse sexual;
• Miomas (crescimento benigno no útero).

Algumas reações adversas são de frequência desconhecida

• Nervosismo;
• Mudanças rápidas de humor;
• Aumento da pressão arterial;
• Diarreia ;
• Distúrbio na vesícula biliar (tendência de formar cálculos biliares);
• Mudanças na cor da pele;
• Sangramento vaginal forte e irregular ou spotting constante (possíveis sinais de hiperplasia endometrial);
• Reação alérgica (coceira, erupção cutânea);
• Urticária;
• Escurecimento da pele, principalmente na face ou abdômen ( cloasma );
• Cólicas menstruais;
• Corrimento nas mamas;
• Caroços nas mamas (não cancerosos).

Outras reações adversas que foram associadas ao tratamento de TH

• Piora da porfiria (condição que afeta o fígado);
• Crescimento anormal do tumor relacionado com estrogênios, por exemplo, câncer do revestimento do útero (câncer endometrial);
• Redução da memória e da habilidade mental;
• Movimentos espasmódicos incontroláveis;
• Olhos secos;
• Desconforto ao usar lentes de contato ;
• Manchas roxas na pele ( púrpura );
• Escurecimento da pele, particularmente na face e no abdômen (melasma).

Se você notar quaisquer outras reações adversas não mencionadas nesta bula, por favor, informe ao seu médico ou farmacêutico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Crianças e adolescentes

Estradot não é indicado para crianças.

Gestantes e amamentação

Não use Estradot se você estiver grávida ou engravidar. O uso de Estradot durante a gravidez pode ocasionar defeitos no feto.

Não amamente enquanto estiver usando Estradot.

Consulte seu médico ou farmacêutico antes de usar qualquer medicamento.

Estradot não é um contraceptivo e não previne a gravidez.

Se você estiver tomando anticoncepcionais, ou usando outro método contraceptivo hormonal, você precisará usar um método contraceptivo não hormonal durante a terapia com Estradot.

Seu médico discutirá os riscos potenciais com você.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas

Estradot não demonstrou efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas.

Apresentações

Estradot 25 mcg, 50 mcg ou 100 mcg – embalagens contendo 8 sistemas adesivos transdérmicos.

Via transdérmica.

Uso adulto.

Composição

O sistema adesivo transdérmico de Estradot 25,0 mcg é um adesivo de 2,5 cm ² contendo:

0,390 mg de estradiol hemihidratado com uma taxa de liberação nominal in vivo de 25,0 mcg de estradiol por dia.

O sistema adesivo transdérmico de Estradot 50,0 mcg é um adesivo de 5,00 cm ² contendo:

0,780 mg de estradiol hemihidratado com uma taxa de liberação nominal in vivo de 50,0 mcg de estradiol por dia.

O sistema adesivo transdérmico de Estradot 100,0 mcg é um adesivo de 10,00 cm ² contendo:

1,560 mg de estradiol hemi-hidratado com uma taxa de liberação nominal in vivo de 100,0 mcg de estradiol por dia.

Excipientes: Matriz adesiva (adesivo acrílico, adesivo de silicone, álcool oleílico, dipropilenoglicol e povidona ).

Camada de suporte: copolímero de acetato de etileno de vinila/polietileno, copolímero de cloreto de vinilidina/cloreto de vinila.

Por causa da sua forma de administração, é pouco provável que você use mais Estradot que o necessário. Se isto acontecer, informe seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Avise ao seu médico ou farmacêutico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento.

Lembre-se também de incluir aqueles não prescritos por um médico.

Isto inclui particularmente os seguintes:

Medicamentos ansiolíticos (por ex.: meprobamato), antiepilépticos (por ex.: carbamazepina , fenitoína e fenobarbital ), fenilbutazona (um medicamento anti-inflamatório ), antibióticos e outros medicamentos anti infecciosos (por ex.: rifampicina , cetoconazol , eritromicina , rifabutina , nevirapina , efavirenz , ritonavir , nelfinavir) e medicamentos fitoterápicos (por ex.: Erva de São João ).

Estes medicamentos podem ser afetados pelo Estradot, ou vice-versa, eles podem afetar o bom funcionamento de Estradot. Seu médico pode precisar ajustar a dose do seu tratamento.

Informe ao seu médico de que está em tratamento com Estradot se você vai fazer exames de laboratório. Alguns exames laboratoriais, como testes de tolerância à glicose ou a função da tireoide, podem ser afetados pelo tratamento com Estradot.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Comprimido

Sintomas vasomotores

O estudo KLIM/PD/8/USA comparou a eficácia de diferentes doses de 17 beta-estradiol (E2) no alívio dos sintomas vasomotores em mulheres na pós-menopausa. Tratou-se de estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, com 333 mulheres na pós menopausa, idade entre 40 e 60 anos, com fogachos moderados a intensos (> 56 fogachos/semana) e que foram randomizadas para tratamento com E2 0,25 mg (n=68), E2 0,5 mg (n=64), E2 1 mg (n=67) ou E2 2 mg (n=68) por via oral ou placebo durante 12 semanas de tratamento. Foram analisadas as variações do número de fogachos moderados a intensos, assim como o Escore Ponderado de Fogacho Semanal (EPFS) entre o período basal e as semanas 4, 8 e 12 de tratamento. Na 12ª semana de tratamento, todas as doses de E2, exceto 0,25 mg, foram significativamente superiores ao placebo na diminuição da frequência e intensidade dos fogachos (p<0,001). O presente estudo constatou que a redução dos sintomas vasomotores com doses de E2 variando de 0,25 mg a 2 mg seguiu uma curva de resposta linear dose-dependende. Ficou demonstrada a eficácia da dose de 1 mg de E2 sem a administração concomitante de NETA (acetato de noretisterona) no alívio dos sintomas vasomotores (Notelovitz et al, 2000 p.726-31).

Sintomas de atrofia vulvovaginal

Um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos investigou os efeitos do 17 beta-estradiol (E2) sobre a citologia epitelial vaginal e nos sintomas de atrofia vulvovaginal. Cento e quarenta e cinco mulheres na pósmenopausa com idade entre 40 e 60 anos receberem E2 (1mg ou 0,5 mg) ou placebo durante 12 semanas. Os resultados mostraram que ao final do tratamento ambas as doses de E2 foram significativamente superiores ao placebo no aumento da maturação do epitélio vaginal (E2 1 mg vs. placebo, p = 0,001 e E2 0,5 mg vs. placebo, p = 0,004). O percentual de células parabasais, intermediárias e superficiais no grupo E2 1 mg foi 0%, 78,5% e 21,5%; no grupo E2 0,5 mg foi 0,3%, 80,8% e 18,9% e no grupo placebo foi 15,2%, 74,7% e 10,2%, respectivamente. Os resultados mostraram que ambos os regimes de baixa dose foram efetivos na melhora do trofismo vaginal (Notelovitz et al, 2000 p.310-17).

Prevenção da perda óssea

O estudo KLIM/PD/11/USA avaliou a eficácia e a segurança do 17 beta-estradiol (E2) isolado ou associado ao acetato de noretisterona (NETA) em comparação ao placebo na prevenção da perda óssea em mulheres na pós-menopausa. Em estudo multicêntrico de 2 anos, duplo-cego, controlado por placebo, 327 mulheres foram randomizados em sete grupos: placebo, E2 0,25 mg, E2 0,5 mg, E2 1 mg, E2 1 mg + NETA 0,25 mg, E2 1 mg + NETA 0,5 mg, ou E2 2 mg + NETA 1 mg. A densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar e do colo de fêmur foi avaliada pela absorciometria de dupla energia de raios-x (DEXA), na triagem e aos 13, 19 e 26 meses. Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo (fosfatase óssea alcalina específica e piridinolina e desoxipiridinolina urinárias) foram medidos no início do estudo, e aos 3, 6, 13, 19, e 26 meses. A DMO na coluna lombar diminuiu 2,3% no grupo placebo. Todas as doses de E2 sem oposição, impediram a perda de massa óssea na coluna e no quadril. A dose de 1,0 mg de E2 promoveu aumento significativo na DMO da coluna lombar e no trocânter (2,7% e 2,6%, respectivamente), em comparação ao momento basal. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas na variação percentual média da DMO da coluna lombar com todas as doses de E2 isolado em comparação ao placebo: 2,7%, 4,6% e 5,0% para E2 0,25 mg, 0,5 mg e 1 mg, respectivamente. Comparado com placebo, nas mulheres que receberam tratamento ativo foram observadas maiores reduções nos marcadores de reabsorção óssea, evidenciando o efeito anti-reabsortivo do 17 beta-estradiol. (Greenwald et al, 2005)

Referências:

1. Notelovitz M, Lenihan JP Jr, McDermott M, Keber IJ, Nanavati N, Arce JC. Initial 17b estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gyencol 2000;95:726-31.
2. Notelovitz M, Mattox JH. Suppression of vasomotor and vulvovaginal symptoms with continuous oral 17beta-estradiol. Menopause. 2000 Sep- Oct;7(5):310-7.
3. Greenwald MW, Gluck OS, Lang E, Rakov V. Oral hormone therapy with 17b-estradiol and 17b-estradiol in combination with norethindrone acetate in the prevention of bone loss in early postmenopausal women: dose-dependent effects. Menopause 2005; 12(6): 741-748.

Gel

Alívio dos sintomas resultantes da deficiência de estrogênio

Os sintomas da menopausa foram reduzidos nas primeiras semanas de tratamento.

Prevenção da osteoporose

A deficiência de estrogênio na menopausa aumenta a desintegração óssea e diminui a massa óssea. O efeito do estrogênio sobre a densidade mineral óssea (DMO) depende da dose. A proteção parece ser eficiente conforme o tratamento é continuado. Após a interrupção da terapia de reposição hormonal, a massa óssea diminui como na mulher sem terapia de reposição hormonal.

O estudo WHI ( Womens’s Health Initiative ) e estudos de meta-análise mostraram que em mulheres sadias, a terapia de reposição hormonal (tanto com estrogênio isolado quanto com tratamento combinado) reduz a incidência de fraturas pélvicas, vertebrais lombares e outras fraturas osteoporóticas. A terapia de reposição hormonal pode também prevenir fraturas ósseas em mulheres com densidade mineral óssea baixa ou osteoporose, embora haja poucas evidências sobre esse efeito.

Referências bibliográficas:

1. Hirvonen E et al. Transdermal oestradiol gel in the treatment of the climacterium: a comparison with oral therapy. Br J of Obstet Gynaecol 1997;104:19-25.
2. Hirvonen E et al. Effects of transdermal oestrogen therapy in postmenopausal women: a comparative study of an oestradiol gel and an oestradiol delivering patch. Br J of Obstet Gynaecol 1997; 104: 16-31.
3. Writing group for the women`s health initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the women`s health intiati ve randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321–33.

Adesivo

A terapia de reposição hormonal compensa de maneira efetiva a falta de estrogênio endógeno na maioria das mulheres pós-menopausadas. A administração transdérmica de estradiol tem se mostrado eficaz no tratamento dos sintomas da menopausa e, em doses de 50 mcg/dia ou mais, na prevenção da perda óssea após a menopausa. ^{1, 2, 3, 4, 5}

Em mulheres pós-menopausadas, Estradiol Hemi-Hidratado aumenta os níveis de estradiol para níveis da fase folicular inicial e média, com consequente diminuição significante nos fogachos, melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal. ^{1, 6, 7}

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas apresentando oito ou mais episódios de fogacho moderado a grave por dia, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em redução estatisticamente significante dos fogachos moderados a graves, assim como de todos os fogachos, em comparação com placebo. ⁸ O tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em 92% de redução na frequência de todos os fogachos, com Estradiol Hemi-Hidratado 50 em redução de 86% na frequência de todos os fogachos e a resposta com placebo foi de 55%. A proporção de pacientes livres de sintomas em 9 a 12 semanas de tratamento foi 38% e 37%, respectivamente para o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado e 5% para placebo.

Em um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em mulheres pósmenopausadas saudáveis, o tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 ou Estradiol Hemi-Hidratado 100 resultou em aumentos estatisticamente significantes da densidade mineral óssea na coluna lombar, rádio distal e quadril. ⁶ A variação média na densidade mineral óssea da coluna lombar após dois anos de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado 50 foi mais 6,2% versus placebo e mais 4,1% em relação à linha de base. Repetidas análises de variância mostraram mudanças estatisticamente significantes em relação ao placebo no 6º mês de tratamento e em diante. A mudança média na densidade mineral óssea com Estradiol Hemi-Hidratado 100 foi mais 7,4% versus placebo e 5,3% em relação à linha de base. ⁸

Referências

1. RWJPRI Clinical and statistical report. A Randomized, placebo-controlled, double blind, comparative trial to evaluate the efficacy and safety of a transdermal estrogen HRT for the prevention of postmenopausal osteoporosis. (Protocol CC 2567-T-136) Doc ID 458492:1. Department Number MR-97808.
2. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Annals of Internal Medicine, 117:1, 1-9.
3. Stevenson JC, Cust MP, Gangar KF, Hillard TC, et al. Effects of transdermal versus oral hormone replacement therapy on bone density in spine and proximal femur in postmenopausal women. Lancet 1990; 336: 265-9.
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Características Farmacológicas

Comprimido

Propriedades farmacológicas

A substância ativa de Estradiol é o 17-betaestradiol, que é química e biologicamente idêntico ao 17-betaestradiol endógeno humano. O 17-beta-estradiol induz e mantém as características sexuais primárias e secundárias. O efeito biológico do 17-betaestradiol ocorre através de receptores estrogênicos específicos. O complexo receptor-esteroide liga-se ao DNA celular e induz a síntese de proteínas específicas. O estradiol exerce influência sobre processos metabólicos, por exemplo, redução dos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e aumento dos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) e de triglicérides.

O 17-betaestradiol suprime as gonadotrofinas hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). Os estrogênios aliviam os sintomas da deficiência estrogênica na mulher na pós-menopausa e previnem a perda óssea decorrente da menopausa ou da ovariectomia. O alívio dos sintomas da menopausa é atingido durante as primeiras semanas de tratamento e o efeito dos estrogênios sobre a densidade mineral óssea é dose-dependente. O estudo WHI e estudos de meta-análise demonstraram que o uso corrente de TH isolada ou combinada com um progestagênio, administrada predominantemente em mulheres saudáveis, reduz o risco de fraturas no quadril, nas vértebras e outras fraturas osteoporóticas.

Propriedades farmacocinéticas

O princípio ativo de Estradiol é o 17-betaestradiol micronizado, que é rapidamente e eficientemente absorvido após administração oral, no trato gastrintestinal, atingindo o pico da concentração plasmática em aproximadamente cinco horas. A meia-vida do 17 betaestradiol é de aproximadamente 15 horas. O 17-betaestradiol liga-se às proteínas plasmáticas a uma taxa maior do que 90% e a sua concentração plasmática, no estado de equilíbrio, está entre 70 pg/mL e 100 pg/mL. O 17-betaestradiol aumenta a síntese celular de cromatina, de RNA e de algumas proteínas nos tecidos-alvo. O metabolismo principal do estradiol se dá no fígado e intestino, mas também em órgãosalvo, e envolve a formação de metabólitos menos ativos ou inativos, incluindo a estrona, que é posteriormente convertida a estriol . Os estrogênios são excretados com a bile, onde são hidrolisados e reabsorvidos (circulação êntero-hepática), sendo eliminados principalmente na urina (> 90%) como glicuronídeos (forma biologicamente inativa) e sulfatos conjugados ou nas fezes (< 10%) na grande maioria como não conjugados. Estrogênios também são secretados no leite materno.

Gel

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: estrogênios naturais semissintéticos, cógido ATC: G03CA03.

O valerato de estradiol é um 17ß-estradiol sintético, que é quimicamente e biologicamente idêntico ao estradiol natural.

É usado para repor a produção reduzida de estrogênio na mulher na pós-menopausa e aliviar os sintomas da menopausa. Os estrogênios previnem a osteoporose na pós-menopausa e após anexectomia.

Propriedades farmacocinéticas

Estradiol é um gel de estradiol de base alcoólica. Quando aplicado na pele, o álcool evapora rapidamente e o estradiol é absorvido através da pele passando para a circulação. As flutuações nas concentrações plasmáticas de estrogênio são menos pronunciadas após o tratamento estrogênico percutâneo porque o estrogênio é armazenado na pele, de onde é gradualmente liberado para a circulação. Além disso, a administração percutânea de estradiol evita o metabolismo de primeira passagem pelo fígado.

Após a administração percutânea de Estradiol nas doses de 0,5; 1,0 e 1,5 mg de estradiol, as concentrações de estrogênio no plasma foram as seguintes:

Durante o tratamento com Estradiol, a razão estradiol/estrona permanece no nível de 0,4-0,7, enquanto que, durante o tratamento por via oral, essa razão geralmente é reduzida para menos que 0,2. A biodisponibilidade de Estradiol no estado de equilíbrio é de 82%, comparada com a dose oral equivalente de valerato de estradiol. Por outro lado, o metabolismo e a excreção do estradiol percutâneo são similares aos apresentados pelos estrogênios naturais.

Dados de segurança pré-clínicos

O estradiol é um hormônio sexual natural feminino bem definido clinicamente. Testes de irritação da pele em coelhos e cobaias demonstraram que Estradiol, muito raramente, causa irritação branda, que pode ser reduzida alterando-se diariamente o local de aplicação. Em estudos clínicos, a irritação da pele foi um evento muito raro.

Adesivo

Propriedades Farmacocinéticas

Em geral, os estrogênios são rapidamente absorvidos a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. A absorção digestiva é imediata e completa. A absorção transdérmica dos estrogênios é suficiente para provocar um efeito sistêmico.

A inativação dos estrogênios é feita principalmente pelo fígado. Consequentemente, a limitada eficácia oral dos estrogênios é relacionada ao metabolismo de primeira passagem hepática e não a uma má absorção.

Certa proporção de estrogênio é excretada na bile e então reabsorvida no intestino. Durante esta circulação entero-hepática, o estradiol é rapidamente oxidado em estrona, farmacologicamente menos ativa, a qual pode, ao seu turno, ser hidrolisada para formar o estriol (também menos ativo farmacologicamente que o estradiol). O estradiol circula no sangue em associação com a globulina transportadora dos hormônios sexuais e da albumina.

Com o Estradiol Hemi-Hidratado, as concentrações séricas fisiológicas do estradiol são atingidas cerca de quatro horas após a aplicação sobre a pele. A partir de 10 horas os níveis séricos de estradiol permanecem estáveis e a níveis fisiológicos durante a duração da aplicação (3 - 4 dias).

Vinte e quatro horas após a remoção do adesivo transdérmico as concentrações de estradiol retornam aos níveis basais.

Propriedades Farmacodinâmicas

O estradiol é um hormônio estrogênico natural. Ele é formado nos folículos ovarianos sob a influência da hipófise. Na mulher ele estimula os órgãos reprodutivos acessórios e provoca o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários da puberdade. Ele também é responsável pelas modificações no endométrio durante a primeira metade do ciclo menstrual .

O estradiol é rápida e completamente absorvido a partir do trato gastrintestinal e através da pele e mucosas. O metabolismo é fundamentalmente hepático. A excreção dos metabólitos menos ativos, principalmente estrona e estriol, se faz pela via urinária.

Estradiol Hemi-Hidratado libera estradiol na circulação, pela via transdérmica, em quantidades fisiológicas. Nas mulheres na menopausa, Estradiol Hemi-Hidratado eleva os níveis de estradiol até os níveis encontrados nas etapas inicial e intermediária da fase folicular. A via transdérmica evita o efeito da primeira passagem hepática que ocorre quando da administração oral de estrogênios. Ao contrário do que acontece com os estrogênios orais, a estimulação da síntese de proteínas hepáticas é amplamente evitada e, consequentemente, não existe uma ação sobre os níveis circulantes do substrato da renina e das globulinas transportadoras dos hormônios tireoideanos, hormônios sexuais e cortisol. Os fatores de coagulação também parecem não ser afetados. O estradiol transdérmico não altera os níveis circulantes de renina.

Foi demonstrado que a administração de estradiol por via transdérmica a longo prazo (2 anos) resulta em um aumento da densidade mineral óssea, enquanto que uma diminuição significativa é observada em mulheres não tratadas. Também foi observada uma diminuição dos níveis de osteocalcina, da relação cálcio/creatinina urinária e da hidroxiprolina.

Outros estudos mostram que pequenas doses de estradiol, administradas pela via transdérmica em associação com progestogênios, são suficientes para prevenir a reabsorção óssea da menopausa. O estradiol exerce uma ação direta sobre os osteoblastos através de seus receptores e ao mesmo tempo, inibe a reabsorção óssea.

Estudos com o estradiol têm mostrado uma diminuição significativa dos fogachos, uma melhora do índice de Kupperman e da citologia vaginal.

A tolerância local do estradiol tem sido muito boa. A matriz adesiva utilizada tem um baixo índice de irritabilidade.

Sintomas vasomotores

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52) por três ciclos de 28 dias. Progestágeno foi administrado àquelas mulheres não histerectomizadas por ao menos 12 dias ao final do estudo.

Os sintomas vasomotores (fogachos, incluindo sudorese noturna) foram registrados diariamente no prontuário do indivíduo. A incidência de fogacho foi avaliada ao final de cada ciclo de 28 dias, durante os três ciclos. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 12 para 5,9 fogachos por dia no grupo tratado com 50 mcg e de 12,8 para 4,5 fogachos por dia no grupo tratado com 100 mcg) (Tabela 1).

Tabela 1: Número de fogachos por dia (Estudo N93-012)

n: número de indivíduos com dados.
DP: desvio padrão.

Mudança em relação à linha de base estatisticamente diferente do placebo, p <0,001.

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 1.

Figura 1: Número médio de fogachos por dia (Estudo N93-012)

BL: linha de base.

O uso cíclico de Estradiol Hemi-Hidratado (3 semanas de uso seguidas pelo período de intervalo de 7 dias) para o tratamento de sintomas vasomotores foi avaliado em um estudo aberto Fase III (CC 2567-T-123).

Mulheres pós-menopausadas foram tratadas com ciclos de Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg por seis ciclos de 28 dias (n=94). A critério do investigador, foram prescritos 0,35 mg/dia de noretisterona via oral. O maior decréscimo mensal na incidência média de fogachos foi observado durante o primeiro ciclo de tratamento com Estradiol Hemi-Hidratado (de 9,1 para 2,3 fogachos por dia).

O número médio de fogachos por dia está apresentado por ciclo na Figura 2.

Figura 2: Número médio de fogachos por dia (Estudo CC 2567-T-123)

BL: linha de base.

Atrofia urogenital

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para o tratamento de atrofia urogenital foi avaliado em um estudo Fase III, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (N93-012). Mulheres pós-menopáusicas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=51), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg ( n=51) ou placebo (n=52). A citologia vaginal foi avaliada antes do início do tratamento e após 12 semanas. Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg e 100 mcg induziram a regeneração do epitélio urogenital pós-menopáusico atrofiado na semana 12. Pontos anteriores não foram investigados.

Prevenção de osteoporose

O uso contínuo de Estradiol Hemi-Hidratado para a prevenção de osteoporose foi avaliado em um estudo Fase IIIb, randomizado, duplo-cego, controlados por placebo (CC 2567-T-136). Mulheres pós-menopáusicas e histerectomizadas foram tratadas com Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg (n=54), Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg (n=53) ou placebo (n=53) por 24 meses. Todos os indivíduos receberam 500 mg/dia de cálcio.

A densidade mineral óssea foi medida a cada 6 meses. As alterações em relação à linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar (variação primária) foi estatística e significativamente diferente do placebo para ambos os grupos de doses de Estradiol Hemi-Hidratado, a partir do 6º mês, p <0,05.

A porcentagem de alteração em relação à linha de base da densidade mineral óssea da coluna lombar é apresentada na Figura 3.

Figura 3: Densidade mineral óssea da coluna lombar: % de mudança em relação à linha de base (±SEM) (Estudo CC 2567-T-136)

BMD: Densidade mineral óssea.
E-100: Estradiol Hemi-Hidratado 100 mcg.
E-50: Estradiol Hemi-Hidratado 50 mcg.
SEM: Média de erro padrão.

Estudos pré-clínicos

O estradiol é um estrogênio natural em seres humanos e em animais. O etinilestradiol (EE), um estrogênio sintético amplamente utilizado, é muito semelhante ao estradiol em termos de ação estrogênica, mas mais potente e, portanto, potencialmente mais tóxico que o estradiol. Estudos de toxicidade aguda de EE foram realizados em camundongos, ratos e cães. Os valores de DL50 em ratos foram calculados como 5,3 g/kg para machos e 3,2 g/kg para fêmeas. No cão, após doses únicas de até 5,0 g/kg não foi observada mortalidade. As doses representam aproximadamente 50.000 a 78.000 vezes a dose clínica projetada. Em estudos crônicos e de carcinogenicidade de estrogênios em roedores, uma exacerbação dos efeitos farmacológicos é observada. Em estudos de toxicidade com administração crônica, as diferenças entre as espécies em relação à regulação hormonal e metabolismo são cruciais. Portanto, a extrapolação de estudos em animais para a situação em humanos requer uma consideração cuidadosa das diferenças de espécies. O estradiol não induziu aberrações cromossômicas em células da medula óssea de camundongos tratados in vivo . Nucleotídeos não usuais foram encontrados no DNA do rim de hamsteres tratados. Ele induziu micronúcleo, mas não aneuploidia, aberrações cromossômicas ou troca de cromátides irmãs em células humanas in vitro . Em células de roedores ele induziu o aneuploidia e síntese não programada de DNA, mas não mutagenicidade e não induziu quebras nas bandas de DNA ou trocas de cromátides irmãs. Ele não foi mutagênico para bactérias. Há vários estudos que mostram os efeitos embriotóxicos da estrona em ratos e camundongos e redução dose-dependente da fertilidade em ratos. Estes efeitos estão relacionados de forma evidente com a ação hormonal.

Os estudos de toxicidade foram realizados com Estradiol Hemi-Hidratado e envolveram estudos de irritação cutânea subcrônica em coelhos e testes de sensibilização cutânea em porquinhos-da-índia.

Os estudos mostram que o adesivo de estradiol transdérmico é um irritante e que o estradiol contribui para a irritação. É reconhecido que os estudos em coelhos são mais que preditivos da irritação da pele que ocorre em humanos.

O teste de sensibilização cutânea mostra que Estradiol Hemi-Hidratado não é um sensibilizante da pele.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30 °C). Estradot não deve ser mantido na geladeira ou congelado.

Uma vez aberto, os adesivos não devem ser armazenados, devendo ser aplicados imediatamente após a remoção do sachê protetor. O adesivo não deve ser exposto à luz direta.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Forma de retângulo arredondado. Um sistema transdérmico sensível à pressão com um suporte polimérico translúcido de um lado e com uma película protetora do outro. O sistema transdérmico está contido em um envelope termosselado (papel/polietileno/folha metálica/polietileno).

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS - 1.0068.0895

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90
São Paulo – SP
CNPJ:56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Noven Pharmaceuticals Inc, S.A.
Miami, Flórida, EUA.

Venda sob prescrição médica.