Bula do Medicamento - Farmacologia do Remédio
Clopin Duo é indicado para a prevenção de eventos aterotrombóticos e tromboembólicos, incluindo acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com fibrilação atrial (FA) documentada (FA permanente ou pelo menos dois episódios de FA intermitente nos últimos 6 meses), que não podem fazer uso de terapia com antagonistas da vitamina K (AVK) [ex. avaliação médica de que o paciente é incapaz de cumprir com o monitoramento pela RNI (razão internacional normalizada) ou que o uso de AVK é inapropriado], e que possuem pelo menos um dos seguintes fatores de risco para AVC:
Clopin Duo é indicado para prevenção secundária de eventos aterotrombóticos em pacientes adultos. Não deve ser utilizado na dose de ataque (dose maior que a dose recomendada para uso diário).
Clopin Duo é um medicamento que possui em sua fórmula uma substância chamada bissulfato de clopidogrel e pertence a um grupo de medicamentos conhecidos como antiplaquetários. As plaquetas são estruturas muito pequenas do sangue, menores que as células sanguíneas vermelhas e brancas, que se agrupam durante a coagulação sanguínea. Prevenindo este agrupamento, o bissulfato de clopidogrel age no sangue reduzindo a chance de formação de trombos (coágulos sanguíneos). Por isso, Clopin Duo é prescrito pelo médico para prevenir a ocorrência de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico (“derrame”) ou outras doenças decorrentes da obstrução dos vasos sanguíneos.
O uso repetido de bissulfato de clopidogrel produz inibição substancial na agregação plaquetária a partir do primeiro dia, aumentando progressivamente até atingir o estado de equilíbrio entre o terceiro e o sétimo dia de tratamento. Uma vez descontinuado o tratamento, a agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos valores apresentados antes do início do tratamento dentro de 5 dias, em geral. Clopin Duo possui também em sua fórmula o ácido acetilsalicílico, que inibe a agregação plaquetária bloqueando a síntese do tromboxano A2 nas plaquetas. Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição irreversível da ciclo-oxigenase (COX-1). Esse efeito inibitório é especialmente acentuado nas plaquetas, porque estas não são capazes de sintetizar novamente essa enzima.
A combinação desses dois agentes potencializa a antiagregação das plaquetas, agindo por dois mecanismos diferentes e auxiliando a prevenir eventos causados pela formação de trombos (coágulos sanguíneos) no interior das artérias coronarianas e cerebrais.
Clopin Duo não deve ser utilizado caso você apresente alergia ou intolerância ao clopidogrel ou ácido acetilsalicílico ou mesmo a qualquer outro componente do produto.
Clopin Duo é contraindicado para o tratamento de crianças e adolescentes menores de 18 anos.
Este medicamento é contraindicado em caso de suspeita de dengue .
Dependendo da sua condição, o seu médico irá determinar o período de tempo durante o qual você precisa tomar Clopin Duo.
Clopin Duo deve ser administrado com um pouco de líquido, por via oral, com ou sem alimentos.
Clopin Duo deve ser administrado em dose única diária (1 comprimido no mesmo horário). Você deve tomar o medicamento regularmente e no mesmo horário todos os dias. Caso tenha uma cirurgia programada (inclusive dentária), informe seu médico e/ou cirurgiãodentista que você toma Clopin Duo.
A administração consiste em 1 comprimido ao dia de Clopin Duo. A duração ideal do tratamento não foi estabelecida. Estudos clínicos suportam o uso do medicamento por 12 meses e o benefício máximo foi alcançado com 3 meses de uso.
A administração consiste em 1 comprimido ao dia de Clopin Duo. A terapêutica deve ser iniciada o mais cedo possível, após o início dos sintomas e prolongada por, pelo menos, quatro semanas. O benefício da combinação de clopidogrel e AAS por mais de quatro semanas não foi estudado.
Incluindo acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com fibrilação atrial (FA) documentada do tipo permanente ou que tenha ocorrido em pelo menos dois episódios intermitentes nos últimos 6 meses, que não podem fazer uso de terapia com anticoagulantes orais (antagonistas da vitamina K) - a dose recomendada é de 1 comprimido de Clopin Duo ao dia.
A segurança e a eficácia não foram estabelecidas na população pediátrica.
Nenhum ajuste na dosagem se faz necessário para os pacientes idosos.
Clopin Duo não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal grave; e a experiência terapêutica é limitada em pacientes com insuficiência renal leve e moderada.
Clopin Duo não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática grave; e a experiência terapêutica é limitada em pacientes com doença hepática moderada, que podem ter risco aumentado de hemorragias.
Nesta situação, a terapia pode ser mudada diretamente para Clopin Duo.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
Caso você se esqueça de tomar uma dose de Clopin Duo, mas se lembre até 12 horas do horário habitual, tome sua dose assim que possível e continue o tratamento no horário habitual. Caso você se lembre após 12 horas do horário habitual, simplesmente espere pelo horário e tome a próxima dose, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Não tome duas doses com intervalo menor que 12 horas, e nunca tome duas doses ao mesmo tempo.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
O início do tratamento deve ser realizado sob supervisão médica.
Devido ao risco de sangramento e efeitos hematológicos indesejáveis, a contagem de células sanguíneas e/ou outros testes apropriados devem ser considerados sempre que surgirem sintomas clínicos suspeitos durante o tratamento e devido ao risco aumentado de sangramento.
Deve ser utilizado com cautela caso se encontre sob risco aumentado de sangramento decorrente de trauma, cirurgia ou outras condições patológicas. Se for submetido a uma cirurgia eletiva e não for desejável o efeito antiplaquetário, o clopidogrel deve ser descontinuado 5 a 7 dias antes da cirurgia.
O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes que tiveram lesões com propensão a sangrar (particularmente gastrintestinal e intraocular).
Clopin Duo pode demorar mais que o usual para parar o sangramento. Você deve relatar qualquer sangramento incomum (local ou duração) ao médico.
Informe aos seus médicos e dentistas que está tomando clopidogrel e ácido acetilsalicílico antes que qualquer cirurgia seja marcada e antes de tomar qualquer outro medicamento.
Deve ser usado com cautela caso tenha histórico de úlceras gastrintestinais, incluindo úlcera crônica ou recidivas ou ainda histórico de sangramentos gastrintestinais.
Em pacientes com alto risco de eventos isquêmicos recorrentes com ataque isquêmico transitório ou AVC recente, a associação de AAS e clopidogrel pode acarretar aumento de sangramentos maiores. O médico sempre deverá ser informado do uso de Clopin Duo em tais situações.
Muito raramente têm sido reportados casos de púrpura trombocitopênica trombótica, uma doença funcional das plaquetas (PTT) após o uso de clopidogrel).
Hemofilia (doença que afeta a coagulação do sangue) adquirida tem sido relatada após o uso de clopidogrel. Pacientes com diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida devem ser monitorados e tratados por especialistas e clopidogrel deve ser descontinuado.
Em pacientes com insuficiência renal ou pacientes com insuficiência cardiovascular, o ácido acetilsalicílico pode aumentar o risco de dano renal ou insuficiência renal aguda.
O ácido acetilsalicílico pode desencadear broncoespasmo e induzir ataques de asma ou outras reações de hipersensibilidade.
Em doses baixas, o ácido acetilsalicílico reduz a excreção do ácido úrico. Essa redução pode desencadear crises de gota em pacientes predispostos.
Em pacientes que sofrem com deficiência da enzima G6PD, doença hereditária que afeta as células vermelhas do sangue, podendo induzir a hemólise (destruição das células sanguíneas) ou anemia hemolítica, com risco aumentado nos casos de dose alta, febre ou infecções agudas.
Em certas doenças virais, especialmente as causadas por varicela e vírus influenza A e B, pode haver risco de alterações plaquetárias devendo-se avaliar o quadro.
Deve-se avaliar o histórico de hipersensibilidade prévia e em casos de suspeita de Síndrome de Reye, que é uma doença muito rara e que pode afetar todos os órgãos do corpo, sendo mais prejudicial ao cérebro e fígado e com potencial risco para a vida do paciente, e que exige necessidade de ação médica imediata.
Em pacientes metabolizadores lentos da enzima hepática CYP2C19, clopidogrel nas doses recomendadas forma menos do metabólito ativo de clopidogrel e tem um efeito menor na função plaquetária.
Clopin Duo não tem ou tem uma influência mínima sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas. Observe a ocorrência de sensação de tontura ou vertigem durante a terapia com Clopin Duo; em caso positivo, você deve evitar essas tarefas.
Se você estiver grávida ou sob suspeita, converse com seu médico imediatamente. Ele irá avaliar os benefícios para você e os riscos para o bebê do uso de Clopin Duo durante a gravidez.
A ação do ácido acetilsalicílico se dá pela inibição da síntese de prostaglandinas e isto pode afetar adversamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio/fetal.
Durante a gravidez, o uso de salicilatos devem ser tomados somente após rigorosa avaliação de risco-benefício. Clopidogrel e ácido acetil salicílico não devem ser usados durante a gravidez a menos que na opinião do médico seja evidente a sua necessidade.
Clopin Duo não deve ser utilizado durante os dois primeiros trimestres da gravidez, a menos que as condições clínicas da gestante requeiram tratamento com clopidogrel em associação com o ácido acetilsalicílico.
Clopin Duo é contraindicado no terceiro trimestre da gravidez pelo potencial de ocorrência de risco fetal humano.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Os componentes de Clopin Duo podem passar pelo leite materno. A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Clopin Duo.
O sangramento é a reação mais comum relatada tanto em estudos clínicos quanto na experiência pós-comercialização; principalmente durante o primeiro mês de tratamento.
O sangramento pode ocorrer como sangramento no estômago ou intestino, em contusões, hematoma (sangramento anormal ou hematomas sob a pele), sangramento nasal e sangue na urina. Em um pequeno número de casos, sangramento no olho, dentro da cabeça (especialmente em idosos), no pulmão ou nas articulações também foi relatado. Se você cortar ou se ferir, pode levar mais tempo do que o normal para que o sangramento pare. Isto acontece devido à forma como o medicamento funciona, uma vez que o medicamento impede a formação de coágulos sanguíneos. Se você estiver preocupado com a sua hemorragia, deve procurar o seu médico imediatamente.
As reações adversas que ocorreram com clopidogrel e ácido acetilsalicílico, isolados ou em combinação, durante estudos clínicos ou relatadas espontaneamente, foram descritas abaixo e classificadas conforme frequência de ocorrência como comum (> 1/100 e ≤ 1/10), incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100), rara (> 1/10.000 e ≤ 1/1.000), muito rara (≤ 1/10.000) ou desconhecida (cuja frequência não pode ser determinada).
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
A experiência com clopidogrel é limitada em pacientes com insuficiência renal grave. Portanto, clopidogrel deve ser usado com cautela nesta população.
A experiência é limitada em pacientes com doença hepática grave que possam apresentar diátese hemorrágica. Clopidogrel deve ser utilizado com cautela nesta população.
Embalagens com 10 e 30 comprimidos.
Uso oral.
Uso adulto.
| Bissulfato de clopidogrel | 97,875 mg (equivalente a 75 mg de clopidogrel base) |
| Ácido acetilsalicílico | 100 mg |
Excipientes: amido, manitol , macrogol, hiprolose, celulose microcristalina, estearilfumarato de sódio, dióxido de silício, ácido esteárico, óxido de ferro vermelho, hipromelose , dióxido de titânio, polissorbato 80.
A superdosagem com clopidogrel pode levar a um aumento do tempo de sangramento e resultar em hemorragia. Procure um serviço de saúde em caso de ingestão de dose maior que a recomendada, ou a qualquer indício de sangramento.
A ingestão de até 150 mg/kg ou 6,5 g de ácido acetilsalicílico não foi associada a toxicidade significativa. Os principais sintomas que podem ser observados são desconforto gastrintestinal, zumbido, taquipneia (respiração acelerada).
Doses muito altas de ácido acetilsalicílico podem resultar em morbidade e mortalidade significativas. Pode ocorrer hiperpneia (respiração muito acelerada), diaforese (sudorese intensa), febre, estado mental alterado, convulsões, coma, edema (inchaço) no cérebro ou pulmão e morte.
A ingestão contínua de doses acima da indicada pode causar, especialmente em idosos, manifestações neurológicas, como confusão, delírio e agitação. Coagulopatia (problemas na coagulação do sangue), lesão do fígado e arritmias (alterações no padrão de batimento do coração) são complicações raras de sobredosagem grave.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Por conter ácido acetilsalicílico, Clopin Duo, quando utilizado concomitantemente com álcool, pode resultar em risco aumentado de sangramento gastrintestinal (no estômago ou intestino).
Por conter clopidogrel, o uso concomitante de Clopin Duo e tabaco pode resultar em aumento dos efeitos antiplaquetários (de prevenção da formação de coágulos) do clopidogrel.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.
Por conter AAS, Bissulfato de Clopidogrel + Ácido Acetilsalicílico, quanto utilizado concomitantemente com álcool, pode resultar em risco aumentado de sangramento gastrintestinal.
A fim de avaliar a eficácia e a segurança do agente antiplaquetário clopidogrel quando administrado em combinação com o ácido acetilsalicílico, o estudo CURE (The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) incluiu 12.562 pacientes com Síndrome Coronariana Aguda (SCA) sem elevação do segmento ST (angina instável ou Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) sem onda Q) apresentando quadro de dor precordial ou sintomas consistentes com isquemia dentro das 24 horas. Os pacientes deveriam apresentar alterações eletrocardiográficas compatíveis com isquemia (sem elevação do segmento ST) ou enzimas cardíacas elevadas ou troponina I ou T pelo menos duas vezes acima do limite normal 1 .
Os 12.562 pacientes foram randomizados para receber clopidogrel (300 mg imediatamente, seguidos por 75 mg uma vez ao dia – 6.259 pacientes) ou placebo (6.303 pacientes) em combinação com ácido acetilsalicílico por 3 a 12 meses. O primeiro desfecho primário de eficácia foi a combinação de óbito por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, ou AVC. O segundo desfecho primário foi a combinação do primeiro desfecho primário ou isquemia refratária. Os desfechos secundários incluíram isquemia grave, insuficiência cardíaca e necessidade de revascularização 1 .
Em relação à segurança, as variáveis incluíram complicações de sangramento, classificadas como possivelmente fatal, maior (exigindo transfusão de duas ou mais bolsas de sangue) ou menor 1 .
A porcentagem de pacientes que apresentaram o desfecho primário (óbito cardiovascular, IAM ou AVC isquêmico) foi 9,3% no grupo tratado com clopidogrel e ácido acetilsalicílico e 11,41% no grupo placebo, com 20% de redução do risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel em associação com o ácido acetilsalicílico.
Ao final de 12 meses, 16,54% dos pacientes apresentaram os desfechos coprimários (óbito cardiovascular, IAM, AVC, isquemia refratária) no grupo tratado com os dois medicamentos e 18,83% no grupo tratado com placebo, uma redução de 14% no risco relativo para o grupo tratado com clopidogrel e ácido acetilsalicílico.
Os resultados dos desfechos intra-hospitalares, (percentuais de pacientes com isquemia refratária intra-hospitalar ou grave, insuficiência cardíaca ou procedimentos de revascularização), também foram significativamente mais baixos com clopidogrel associado ao ácido acetilsalicílico 1 .
O tratamento não foi associado à sobretaxa de nenhum outro tipo de evento adverso que necessitasse de interrupção dos medicamentos em estudo. A combinação de clopidogrel e ácido acetilsalicílico mostrou-se tão bem tolerada quanto o ácido acetilsalicílico isoladamente, com os efeitos benéficos ocorrendo tanto nos pacientes de alto risco, como naqueles de risco intermediário ou baixo, existindo benefício adicional com a utilização do clopidogrel após o primeiro mês e até 1 ano após o evento agudo1 . O estudo PCI-CURE foi um sub-estudo observacional dos pacientes do estudo CURE que foram submetidos à intervenção coronária percutânea com o objetivo de avaliar a eficácia e a segurança de clopidogrel associado à terapia padrão, com ácido acetilsalicílico na prevenção de morte cardiovascular, IAM ou revascularização miocárdica de emergência em pacientes submetidos à angioplastia coronariana 2 .
Foram avaliados 2.658 pacientes com Síndrome Coronariana Aguda sem elevação do segmento ST submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP), sendo que foram randomizados 1.313 pacientes para receberam clopidogrel e ácido acetilsalicílico e 1.345 pacientes para receberem placebo em regime de tratamento duplo-cego. As doses utilizadas foram: 300 mg dose de ataque seguidos de 75 mg/dia de clopidogrel mais a terapia padrão, incluindo ácido acetilsalicílico, ou placebo mais a terapia padrão, incluindo o ácido acetilsalicílico por 30 dias a 12 meses 2 .
Os pacientes passaram por pré-tratamento com ácido acetilsalicílico e clopidogrel em média por 6 dias antes da intervenção coronária percutânea (ICP) durante a admissão hospitalar inicial, e por uma média geral de 10 dias 2 .
Após a ICP, ambos os grupos receberam clopidogrel durante aproximadamente 4 semanas, e após esse período, os pacientes foram novamente randomizados para receber clopidogrel ou placebo durante 8 meses2 . Como resultados, 59 pacientes (4,5%) no grupo clopidogrel atingiram o objetivo primário, em comparação com 86 pacientes (6,4%) no grupo placebo (RR: 0,70; IC de 95%: 0,50 a 0,97; p=0,03) dentro dos primeiros 30 dias de ICP 2 .
Do momento em que foi realizada até 30 dias depois, a associação de clopidogrel reduziu em 30% a incidência de morte cardiovascular, IAM ou necessidade de revascularização urgente em relação ao tratamento padrão (incluindo ácido acetilsalicílico) 2 .
O pré-tratamento com clopidogrel associado ao tratamento padrão, incluindo o ácido acetilsalicílico, proporcionou uma redução do risco relativo (RR) de 31% (p = 0,002) na incidência de morte cardiovascular ou IAM, durante todo o estudo (12 meses). Do momento em que foi realizada a ICP até o fim do acompanhamento (12 meses), a adição de clopidogrel ao tratamento padrão proporcionou uma redução do risco relativo (RR) de 25% na incidência de morte cardiovascular ou IAM 2 .
Após 1 ano, o uso a longo prazo de clopidogrel demonstrou uma redução do risco relativo de 27% no objetivo composto primário (morte, IAM ou AVC) (IC de 95%: 3,9%- 44,4%; p = 0,02; redução absoluta: 3%). Não houve diferença significativa com relação a sangramento importante entre os grupos (p = 0,64), bem como não se verificaram casos de abandono 2 .
O estudo (CLARITY-TIMI 28) avaliou a eficácia e a segurança de clopidogrel associado à terapia padrão incluindo ácido acetilsalicílico, heparina e trombolítico, em pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnível de ST 3 .
Neste estudo duplo-cego, randomizado, prospectivo e multicêntrico foram incluídos 3.491 pacientes, randomizados em uma proporção 1:1 para receber clopidogrel (dose de ataque de 300 mg seguidos por 75 mg uma vez por dia) ou placebo. Os pacientes deveriam receber a medicação do estudo diariamente até o dia de realização da angiografia coronária. Para os pacientes que não seriam submetidos à angiografia, o fármaco em estudo deveria ser administrado até e inclusive o dia 8 ou até a alta hospitalar (o que ocorresse primeiro). Todos os pacientes foram tratados com um agente fibrinolítico (selecionado pelo médico), ácido acetilsalicílico, e para aqueles que receberam um agente trombolítico, heparina por 48 horas 3 .
O desfecho primário de eficácia foi composto por obstrução de uma artéria relacionada ao infarto (definida por fluxo TIMI [Trombólise do Infarto do Miocárdio] grau 0 ou 1) na angiografia, morte por qualquer causa antes que a angiografia pudesse ser realizada, ou infarto do miocárdio recorrente antes da angiografia. Para os pacientes que não realizaram angiografia, o desfecho primário foi morte ou infarto do miocárdio recorrente até o dia 8 ou na alta hospitalar (o que ocorresse antes) 3 .
O desfecho primário de segurança foi a taxa de sangramento maior (de acordo com os critérios TIMI14) ao final do dia após a angiografia ou, se a angiografia não fosse realizada, até o dia 8 ou na alta hospitalar, o que ocorresse primeiro. Outros desfechos de segurança incluíram as taxas de hemorragia intracraniana e sangramento menor (de acordo com os critérios TIMI) 3 .
Dos 3491 pacientes submetidos à randomização, 99,7% dos pacientes receberam um agente fibrinolítico. A angiografia foi realizada em 93,9% dos pacientes no grupo clopidogrel e em 94,2% no grupo que recebeu placebo (mediana de 84 horas após a randomização em cada grupo). Intervenção coronária percutânea e cirurgia de revascularização do miocárdio foram realizados em 57,2% e 5,9%, respectivamente, dos pacientes do grupo clopidogrel e em 56,6% e 6,0% respectivamente, no grupo placebo 3 .
As taxas do desfecho de eficácia primária pré-especificada foram 21,7% no grupo placebo e 15,0% no grupo clopidogrel, representando uma redução absoluta de 6,7 pontos percentuais e uma redução de 36% nas chances de um desfecho primário a favor do tratamento com clopidogrel (IC 95%, 24 - 47%, p<0,001). Entre os componentes individuais do desfecho primário, o clopidogrel teve o maior efeito na redução de taxa de oclusão de uma artéria relacionada ao infarto (redução de 18,4% para 11,7%; com 41% de redução de chances, p <0,001) e na taxa de infarto do miocárdio recorrente (redução de 3,6% para 2,5%, com 30% de redução de chance, p = 0,08) 3 .
Em 30 dias, a terapia com clopidogrel reduziu as chances do desfecho composto de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio recorrente ou isquemia recorrente levando à necessidade de revascularização de urgência em 20% (de 14,1% para 11,6%, p = 0,03) 3 .
As taxas do desfecho primário de segurança (sangramento maior definido pelo TIMi ao longo do dia após a angiografia), foram de 1,3% no grupo clopidogrel e 1,1% no grupo placebo (P = 0,64). As taxas de sangramento maior definido pelo TIMI ou a necessidade de transfusão de pelo menos 2 unidades de sangue foram 1,8% por cento no grupo clopidogrel e 1,3% no grupo placebo (P = 0,28), e as taxas de sangramento menor ao longo do dia após a angiografia foram de 1,0 % por cento e 0,5% respectivamente (P= 0,17). As taxas de hemorragia intracraniana foram de 0,5% no grupo clopidogrel e 0,7%o no grupo placebo (P = 0,38). Após 30 dias de seguimento, não houve diferenças significativas nas taxas de sangramento maior ou menor entre os dois grupos 3 .
O estudo COMMIT/CCS-2 foi um estudo randomizado com controle paralelo que utilizou um delineamento fatorial 2 x 2 para avaliar pacientes admitidos dentro de 24 horas da suspeita de início de Infarto Agudo do Miocárdio. Os dois objetivos co-primários préespecificados para a avaliação da eficácia do clopidogrel foram: a) o composto por morte, reinfarto ou acidente vascular cerebral; b) a ocorrência de morte por qualquer causa durante o período de tratamento programado (isto é, até a primeira alta ou até o dia 28). Para avaliação da segurança do clopidogrel, a ocorrência de acidente vascular cerebral hemorrágico e de sangramento não cerebral importante (definido como sangramento que necessitou de transfusão ou foi fatal) foram agrupados como sangramento com risco de vida 4 .
Foram incluídos 45.852 pacientes em 1.250 centros. Os pacientes foram aleatoriamente alocados para receber clopidogrel 75 mg por dia (n = 22.961) ou placebo (n = 22,891), além de receberem ácido acetilsalicílico 162 mg por dia. O tratamento foi mantido até a alta ou até 4 semanas no hospital. A duração média do tratamento e do acompanhamento foi de 16 dias 4 .
Ambos os desfechos co-primários foram significativamente reduzidos durante o período de tratamento programado. Para o desfecho primário composto por morte, reinfarto ou acidente vascular cerebral, 2121 (9,2%) pacientes tiveram pelo menos um desses eventos entre os 22.961 pacientes alocados com clopidogrel, em comparação com 2.310 (10,1%) entre os 22.891 do grupo alocado para ácido acetilsalicilíco isoladamente, o que corresponde a uma redução significativa de 9% (IC 95% 3 – 14; p = 0,002) no risco relativo deste objetivo composto 4 .
Para o outro desfecho co-primário, houve redução significativa de 7% do risco de morte por qualquer causa para clopidogrel em comparação ao placebo (1.726 [7,5%] versus 1.845 [8,1%] 95% IC 0,93 (0,87–0,99), p= 0,03) 4 .
A alocação ao grupo de clopidogrel produziu uma redução significativa de 14% (95% IC 3–24) no risco de qualquer reinfarto fatal ou não fatal 4 .
O clopidogrel foi associado a uma redução não significativa de 14% no risco de acidente vascular cerebral em comparação ao grupo com ácido acetilsalicílico isolado (217 [0,9%] vs 250 [1,1%]; p = 0,11). Esse achado refletiu uma redução de 16% dos acidentes vasculares cerebrais atribuídos ao tipo isquêmico ou desconhecido (164 [0,7%] vs 194 [0,8%]; p = 0,10), com tendência semelhantes para acidente vascular cerebral não fatal (112 [0,49%] vs 127 [0,55%]) e acidentes vasculares isquêmicos presumidos como fatais (52 [0,23%] vs 67 [0,29%]). Nenhuma diferença aparente foi notada nos acidentes vasculares hemorrágicos em geral (55 [0,2%] vs 56 [0,2%]; p = 0,90) 4 .
Na avaliação de segurança, quando todas as hemorragias; transfundidas, fatais ou cerebrais foram considerados em conjunto, não houve risco excessivo associado ao uso de clopidogrel durante o período de tratamento programado (134 [0,58%] para clopidogrel versus 125 [0,55%] para placebo; p = 0,59). Não houve qualquer excesso de sangramentos nos 22.794 pacientes que receberam terapia fibrinolítica antes da randomização (74 [0,65%] vs 72 [0,63%]; p = 0,88), ou nos 11.934 pacientes com 70 anos ou mais (50 [0,84%] vs 43 [0,72%]; p = 0,48). Não houve excesso aparente de hemorragias fatais (73 para clopidogrel versus 74 para placebo) e o excesso de sangramentos não fatais maiores não foi significativo (61 vs 51; p = 0,35). O clopidogrel foi, no entanto, associado a um pequeno, mas significativo, excesso de 4,7 para 1.000 pacientes em hemorragias menores (incluindo sangramento dentário ou hematomas na pele 4 .
O estudo ACTIVE A (The Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial With Irbesartan for Prevention of Vascular Events) foi um estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, realizado em 580 centros em 33 países e comparou o uso de clopidogrel associado ao ácido acetilsalicílico com o do ácido acetilsalicílico isolado em pacientes com fibrilação atrial que apresentavam maior risco de acidente vascular cerebral e para os quais a terapia com um antagonista da vitamina K foi considerada inadequada 5 .
Os pacientes foram elegíveis se tivessem fibrilação atrial no momento da inclusão ou tivessem pelo menos dois episódios de fibrilação atrial intermitente nos 6 meses anteriores. Além disso, os pacientes deveriam ter pelo menos um dos seguintes fatores de risco para acidente vascular cerebral: idade de 75 anos ou mais; hipertensão sistêmica durante tratamento; acidente vascular cerebral prévio, ataque isquêmico transitório ou embolia sistêmica fora do Sistema Nervoso Central; fração de ejeção do ventrículo esquerdo superior a 45%; Doença Vascular Periférica; ou idade entre 55 a 74 anos e diabetes mellitus ou Doença Arterial Coronariana. Os pacientes foram excluídos se necessitassem de um antagonista da vitamina K ou clopidogrel e apresentassem qualquer um dos seguintes fatores de risco para hemorragia: úlcera péptica documentada nos 6 meses anteriores; história de hemorragia intracerebral; trombocitopenia significativa (contagem de plaquetas <50 × 109 por litro); ou abuso de álcool em curso 5 .
O desfecho primário do estudo foi a ocorrência de qualquer evento vascular importante (acidente vascular cerebral, embolia sistêmica não do Sistema Nervoso Central, Infarto do Miocárdio ou morte por causas vasculares). O desfecho secundário mais importante foi acidente vascular cerebral. Outros desfechos secundários foram os demais componentes individuais do desfecho primário (embolia sistêmica fora do Sistema Nervoso Central, Infarto do Miocárdio e morte por causas vasculares) e o composto pelo objetivo primário e hemorragia importante 5 .
Um total de 7554 pacientes foram incluídos no estudo e randomizados para receber clopidogrel (3772 pacientes) ou placebo (3782 pacientes), além de receberem ácido acetilsalicílico. A duração mediana de acompanhamento para ambos os grupos foi de 3,6 anos 5 .
O desfecho primário ocorreu em 832 pacientes (6,8% ao ano) recebendo clopidogrel em comparação com 924 pacientes (7,6% ao ano) que receberam placebo (risco relativo, 0,89; intervalo de confiança de 95% [IC],0,81 a 0,98; P = 0,01). A redução do risco de eventos vasculares maiores no grupo clopidogrel foi principalmente devida a uma redução na incidência de acidente vascular cerebral, o qual ocorreu em 296 pacientes que receberam clopidogrel (2,4% ano) e em 408 pacientes que receberam placebo (3,3% por ano) (risco relativo, 0,72; IC95%, 0,62 a 0,83; P <0,001) 5 .
Infarto do miocárdio ocorreu em 90 pacientes que receberam clopidogrel (0,7% ao ano) e em 115 pacientes que receberam placebo (0,9% ao ano; risco relativo, 0,78; IC95%,0,59 a 1,03; P = 0,08) 5 .
As taxas anuais de embolia sistêmica sistema fora do Sistema Nervoso Central e morte por causas vasculares foram semelhantes entre os dois grupos. Um total de 1666 mortes ocorreram, incluindo 163 mortes por AVC fatal que representaram 9,8% de todas as mortes. Outras causas importantes de morte incluíram morte por causas cardiovasculares (28,0% de todas as mortes), arritmia (20,9%) e insuficiência cardíaca (18,7%). Houve 69 hemorragias fatais, responsáveis por 4,1% de todas as mortes 5 .
A taxa de acidente vascular cerebral isquêmico foi significativamente menor no grupo clopidogrel do que no grupo placebo (1,9% ao ano vs. 2,8% ao ano, P <0,001). Houve um aumento não significativo na taxa de AVC hemorrágico associado à adição de clopidogrel, de 0,17% para 0,23% por ano. O risco de acidente vascular cerebral de qualquer gravidade, foi reduzido com o uso de clopidogrel mais ácido acetilsalicílico 5 .
Sangramento maior ocorreu em 251 pacientes que receberam clopidogrel, em comparação com 162 pacientes que receberam placebo (2,0% ao ano vs. 1,3% ao ano; risco relativo, 1,57; IC95%, 1,29 a 1,92; P <0,001). Com o clopidogrel, houve um excesso de 83 episódios de sangramento maior não relacionado ao AVC (62 dos quais eram graves), incluindo um excesso de 13 episódios fatais. O local mais comum de hemorragia foi o trato gastrointestinal (132 episódios com clopidogrel versus 68 com placebo, para um excesso de 64 episódios com clopidogrel). A combinação de eventos vasculares maiores (desfecho primário) e hemorragia importante, não mostrou diferença significativa entre a taxa geral de ventos com ácido acetilsalicílico mais clopidogrel e a taxa com ácido acetilsalicílico isolado (968 vs. 996 eventos; risco relativo, 0,97; IC95%, 0,89 a 1,06; P = 0,54) 5 .
Referências Bibligráficas
1. YUSUF, S. et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N. Engl. J. Med., v. 345, n. 7, p. 494-502, 2001.
2. MEHTA, S.R, et al: Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet, v. 358, n. 9281, p. 527-533, 2001.
3. SABATINE, M.S. et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N. Engl. J. Med., v. 352, n. 12, p .1179-1189, 2005.
4. CHEN, Z. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet, v. 366, p. 1607–1621, 2005.
5. THE ACTIVE INVESTIGATORS: Effect of Clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., v. 360, p. 2066-2078, 2009.
O clopidogrel é um pró-fármaco, e um de seus metabólitos é inibidor da agregação plaquetária. O clopidogrel deve ser metabolizado pelas enzimas do citocromo P450 para produzir o metabólito ativo que inibe a agregação plaquetária. O metabólito ativo de clopidogrel inibe, seletivamente, a ligação da adenosina difosfato (ADP) ao seu receptor plaquetário P2Y12 e, subsequente, ativação do complexo glicoproteico GPIIb/IIIa mediado por ADP, e portanto, inibição da agregação plaquetária. Devido à ligação irreversível, as plaquetas expostas estão com suas vidas úteis afetadas (aproximadamente 7-10 dias) e a recuperação da função plaquetária normal ocorre a uma taxa consistente da movimentação plaquetária. A agregação plaquetária induzida por agonistas, exceto por ADP, também é inibida pelo bloqueio da amplificação da ativação plaquetária por liberação de ADP.
Nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada uma vez que o metabólito ativo é formado pelas enzimas do citocromo P450, sendo algumas destas enzimas polimórficas ou sujeitas à inibição por outras drogas.
Doses repetidas de 75 mg por dia apresentaram inibição substancial na agregação plaquetária induzida pelo ADP a partir do primeiro dia e esta inibição aumentou progressivamente e atingiu o estado de equilíbrio (40 a 60%, em média, de inibição) entre o terceiro e o sétimo dia de administração. Uma vez descontinuado o tratamento, a agregação plaquetária e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos valores basais dentro de 5 dias, em geral.
Após dose oral única e repetida de 75 mg ao dia, o clopidogrel é rapidamente absorvido. O pico médio do nível plasmático de clopidogrel inalterado (aproximadamente 2,2 – 2,5 ng/mL após a dose única oral) ocorreu aproximadamente 45 minutos após a ingestão. A absorção é de, pelo menos 50%, baseada com a excreção urinária de metabólitos de clopidogrel.
O clopidogrel e o seu principal metabólito circulante (inativo) ligam-se reversivelmente in vitro às proteínas do plasma humano (98% e 94%, respectivamente). A ligação não é saturável in vitro na concentração de 100 mg/L.
O clopidogrel é extensivamente metabolizado pelo fígado. O clopidogrel é metabolizado por duas vias metabólicas principais: uma mediada pelas esterases conduzindo à hidrólise em seus derivados de ácido carboxílico inativos (85% do metabólito circulante), e outra mediada pelos múltiplos citocromos P450. O clopidogrel é primeiramente metabolizado a um metabólito intermediário: 2-oxo-clopidogrel. O metabolismo subsequente do metabólito intermediário 2-oxo-clopidogrel resulta na formação de metabólito ativo, um tiol derivado de clopidogrel. In vitro , esta via metabólica é mediada pelas enzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. O metabólito ativo tiol liga-se rápida e irreversivelmente ao receptor plaquetário, consequentemente inibindo a agregação plaquetária.
O Cmáx do metabólito ativo é duas vezes maior após uma única dose de ataque de 300 mg de clopidogrel do que após 4 dias na dose de manutenção de 75 mg. O Cmáx ocorre aproximadamente 30 a 60 minutos após a dose.
Após administração oral de clopidogrel marcado com 14C, em seres humanos, aproximadamente 50% são excretados na urina e aproximadamente 46% nas fezes no intervalo de 120 horas após a dose. Após dose oral única de 75 mg, o clopidogrel apresenta meia-vida de aproximadamente 6 horas. A meia-vida de eliminação do principal metabólito circulante (inativo) foi de 8 horas, após administração única e em dose repetida.
A CYP2C19 está envolvida na formação dos metabólitos ativo e intermediário (2-oxo-clopidogrel). Os efeitos antiplaquetários e farmacocinéticos do metabólito ativo de clopidogrel, medido pelo ensaio ex vivo da agregação plaquetária, difere segundo o genótipo da enzima CYP2C19. O alelo CYP2C19*1 corresponde ao funcionamento total do metabolismo enquanto que os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 não são funcionais. Os alelos CYP2C19*2 e CYP2C19*3 são responsáveis pela maioria dos alelos para função reduzida em metabolizadores lentos brancos (85%) e asiáticos (99%). Os outros alelos associados à ausência ou redução do metabolismo são menos frequentes e incluem, mas não são limitados, CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Um paciente em condição de metabolizador lento irá possuir dois alelos sem função, conforme descrito acima. As frequências divulgadas para os genótipos dos metabolizadores lentos de CYP2C19 são aproximadamente 2% para brancos, 4% para negros e 14% para chineses.
Um estudo cruzado em 40 indivíduos sadios, 10 em cada grupo de metabolizadores da CYP2C19 (ultrarrápido, extensivo, intermediário e lento), avaliou a farmacocinética e a reposta antiplaquetária usando 300 mg seguido de 75 mg/dia e 600 mg seguido de 150 mg/dia, em um total de 5 dias (estado de equilíbrio). Não foram observadas diferenças fundamentais na exposição do metabólito ativo e inibição média de agregação plaquetária (IAP) entre metabolizadores ultrarrápidos, extensivos e intermediários. Em metabolizadores lentos, a exposição do metabólito ativo foi reduzida em 63-71% comparada aos metabolizadores extensivos. Após a posologia de 300 mg/75 mg, as respostas antiplaquetárias foram reduzidas nos metabolizadores lentos com IAP médio (ADP 5 µM) de 24% (24 horas) e 37% (dia 5) quando comparado a IAP de 39% (24 horas) e 58% (dia 5) nos metabolizadores extensivos e 37% (24 horas) e 60% (dia 5) nos metabolizadores intermediários. Quando os metabolizadores lentos receberam a dose de 600 mg/150 mg, a exposição do metabólito ativo foi maior que com a dose de 300 mg/75 mg. Adicionalmente, a IAP foi 32% (24 horas) e 61% (dia 5), os quais foram maiores que em metabolizadores lentos recebendo dose de 300 mg/75 mg, e foram similares ao outro grupo de metabolizadores da CYP2C19 recebendo a dose de 300 mg/75 mg. Uma posologia apropriada para esta população de pacientes não foi estabelecida nos resultados de estudos clínicos.
Em uma metanálise incluindo 6 estudos com 335 indivíduos tratados com clopidogrel no estado de equilíbrio, foi demonstrado que a exposição ao metabólito ativo diminuiu em 28% para metabolizadores intermediários, e 72% para metabolizadores lentos enquanto a inibição da agregação plaquetária (ADP 5 µM) foi reduzida com diferenças na IAP de 5,9% e 21,4%, respectivamente, quando comparada aos metabolizadores extensivos.
A influência do genótipo CYP2C19 nos resultados clínicos em pacientes tratados com clopidogrel não foi avaliada em testes controlados, prospectivos, randomizados. Houve um número de análise retrospectiva, no entanto, para avaliar este efeito em pacientes tratados com clopidogrel para os quais há resultados de genotipagem: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1.477), E ACTIVE-A (n=601), bem como um número de estudos de coorte divulgados. Em 3 dos estudos de coorte (Collet, Sibbing, Giusti) e TRITON-TIMI 38 o grupo combinado de pacientes com estado metabolizador intermediário ou lento tiveram uma taxa maior de eventos cardiovasculares (morte, IM e AVC) ou trombose de stent comparada aos metabolizadores extensivos.
Em um estudo de coorte (Simon) e CHARISMA, uma taxa de evento aumentada foi observada somente em metabolizadores lentos quando comparado aos metabolizadores extensivos.
Em um estudo de coorte (Trenk), CURE, CLARITY e ACTIVE-A, não foi observado taxa de evento aumentado nos estados dos metabolizadores.
Nenhuma destas análises foi adequadamente classificada para detectar diferenças nos resultados nos metabolizadores lentos.
A farmacocinética do metabólito ativo de clopidogrel não é conhecida em populações especiais.
Em voluntários idosos (≥ 75 anos) comparados com voluntários jovens e saudáveis, não foram encontradas diferenças na agregação plaquetária e no tempo de sangramento. Não é necessário ajuste na dose em pacientes idosos.
Após doses diárias repetidas de 75 mg de bissulfato de clopidogrel, em pacientes com insuficiência renal grave ( clearance de creatinina de 5 a 15 mL/min), a inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP foi menor (25%) que aquela observada em voluntários saudáveis, porém, o prolongamento do tempo de sangramento foi similar ao de indivíduos saudáveis que receberam 75 mg de bissulfato de clopidogrel por dia.
Em um pequeno estudo comparativo entre homens e mulheres, observou-se nas mulheres, uma menor inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP, não havendo, entretanto, diferenças no prolongamento do tempo de sangramento. Em um grande estudo clínico controlado (CAPRIE), a incidência de desfechos clínicos, outros eventos adversos clínicos e parâmetros clínicos laboratoriais anormais foram semelhantes entre homens e mulheres.
A prevalência de alelos CYP2C19 que resultam em metabolismo lento e intermediário de CYP2C19 difere conforme a etnia. Dados limitados da literatura em populações asiáticas estão disponíveis para avaliar a implicação clínica da genotipagem do CYP nos resultados clínicos.
Não há dados disponíveis.
Após doses repetidas de 75 mg diários de bissulfato de clopidogrel por 10 dias em pacientes com insuficiência hepática grave, a inibição da agregação plaquetária induzida por ADP foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis. A média de prolongamento do tempo de sangramento também foi semelhante nos dois grupos.
O ácido acetilsalicílico inibe a agregação plaquetária bloqueando a síntese do tromboxano A2 nas plaquetas. Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição irreversível da ciclooxigenase (COX-1). Esse efeito inibitório é especialmente acentuado nas plaquetas, porque estas não são capazes de sintetizar novamente essa enzima.
Acredita-se que o ácido acetilsalicílico tenha outros efeitos inibitórios sobre as plaquetas.
Após a administração oral, o ácido acetilsalicílico é rápida e completamente absorvido pelo trato gastrintestinal. Durante e após a absorção, o ácido acetilsalicílico é convertido em ácido salicílico , seu principal metabólito ativo. Os níveis plasmáticos máximos de ácido acetilsalicílico são atingidos após 10 a 20 minutos e os de ácido salicílico após 0,3 a 2 horas.
Tanto o ácido acetilsalicílico como o ácido salicílico ligam-se amplamente às proteínas plasmáticas e são rapidamente distribuídos a todas as partes do organismo. O ácido salicílico passa para o leite materno e atravessa a placenta.
O ácido salicílico é eliminado principalmente por metabolismo hepático; os metabólitos incluem o ácido salicilúrico, o glicuronídeo salicilfenólico, o glicuronídeo salicilacílico, o ácido gentísico e o ácido gentisúrico.
A cinética da eliminação do ácido salicílico é dependente da dose, uma vez que o metabolismo é limitado pela capacidade das enzimas hepáticas. Desse modo, a meia-vida de eliminação varia de 2 a 3 horas após doses baixas até cerca de 15 horas com doses altas. O ácido salicílico e seus metabólitos são excretados principalmente por via renal.
O perfil de segurança pré-clínico do ácido acetilsalicílico está bem documentado. Nos estudos com animais, os salicilatos causaram danos renal em altas doses, mas nenhuma outra lesão orgânica. O ácido acetilsalicílico tem sido extensamente estudado in vitro e in vivo quanto à mutagenicidade. Não foi observado nenhum indício relevante de potencial mutagênico. O mesmo se aplica para os estudos de carcinogenicidade. Em estudos com animais de diferentes espécies, os salicilatos apresentaram efeitos teratogênicos.
Após a exposição durante o período pré-natal, foram descritos efeitos embriotóxicos e fetotóxicos, distúrbios de implantação e dificuldade na capacidade de aprendizado dos descendentes.
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Clopin Duo apresenta-se na forma de comprimido revestido rosa, circular, biconvexo e liso em ambas as faces.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
MS - 1.0573.0718
Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
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