Bula do Medicamento - Farmacologia do Remédio
Um aumento significativo na duração da sobrevida livre de doença foi demonstrado num estudo randomizado prospectivo de altas doses de Alkeran ® Injetável versus nenhum tratamento adicional.
Alkeran ® é um medicamento utilizado no combate a algumas formas de tumores (mieloma múltiplo (câncer que se desenvolve na medula óssea), câncer ovariano avançado, melanoma maligno ( câncer de pele ) localizado nas extremidades e sarcoma de tecidos moles localizados nas extremidades), sobre os quais atua destruindo as células cancerosas e impedindo sua multiplicação (crescimento) desordenada.
O uso de Alkeran ® é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida a qualquer componente da fórmula.
Você deve informar ao seu médico se utiliza medicamentos imunossupressores .
Alkeran ® não deve ser utilizado durante a amamentação.
Alkeran ® não deve ser utilizado por pacientes nos quais o câncer se mostrou resistente a melfalana.
Este medicamento não deve ser utilizado sem orientação médica por mulheres grávidas.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
Alkeran ® Injetável deve ser preparado para administração por profissional que esteja familiarizado com suas propriedades e requisitos de manipulação segura, ou sob supervisão direta.
Alkeran ® é um agente citotóxico para uso somente sob a supervisão de médicos experientes na administração destes agentes.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Se você esquecer uma dose, espere e tome a próxima dose no horário normal. Não tome uma dose para substituir a que você esqueceu.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou do cirurgião dentista.
Não é recomendada a administração de vacinas contendo microorganismos vivos em pacientes fazendo uso de Alkeran ® . Desta forma, antes de tomar uma vacina, converse com seu médico.
Do ponto de vista dos riscos envolvidos e do nível de suporte necessário, a administração de altas doses de Alkeran ® Injetável somente deve ser realizada em centros especializados com equipamentos apropriados, e conduzida por profissionais de saúde experientes.
Deve-se considerar que status de desempenho adequado e a função dos órgãos estejam garantidos antes da administração de Alkeran ® Injetável em altas doses.
Em pacientes que estejam recebendo altas doses de melfalana por via intravenosa, deve-se considerar administração profilática (preventiva) de agentes antiinfecciosos (contra infecção) e administração de hemoderivados (derivados de sangue), caso necessário.
Alkeran ® Injetável pode causar danos no tecido local caso ocorra extravasamento e, consequentemente, não deve ser administrado por injeção direta em veias periféricas. É recomendado que a solução de Alkeran ® Injetável seja administrada lentamente por infusão rápida, através de uma porta de injeção limpa ou através de uma linha venosa central.
A manutenção de uma adequada função dos rins, mediante hidratação e diurese induzida, imediatamente após a administração de altas doses Alkeran ® injetável deve ser considerada.
A preparação de formulações de Alkeran ® deve seguir as diretrizes para o manuseio de drogas citotóxicas de acordo com as recomendações e/ou regulamentos locais.
Durante o tratamento com Alkeran ® , seu médico poderá fazer uma avaliação laboratorial das suas células sanguíneas.
Seu médico poderá interromper o tratamento com Alkeran ® a critério.
Alkeran ® deve ser usado com cautela em pacientes recentemente submetidos à radioterapia ou quimioterapia, tendo-se em vista o aumento de toxicidade na medula óssea.
Medicamentos que diminuem a resposta imunológica como o Alkeran ® , podem ativar os locais de desenvolvimento da tuberculose , naqueles pacientes que já tiveram tuberculose.
Os médicos que acompanham pacientes sob o uso de drogas que diminuem a resposta imunológica devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.
Atualmente não existem dados disponíveis que sugiram que o Alkeran ® influencie na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Alkeran ® causa supressão da função ovariana em mulheres na pré-menopausa, resultando em amenorréia em um número significativo de pacientes.
Há evidências, oriundas de estudos em animais, de que Alkeran ® possa levar a algum efeito adverso na espermatogênese. É possível que Alkeran ® , venha causar esterilidade masculina transitória ou permanente.
Se você ou seu parceiro estiver fazendo uso de Alkeran ® , você deve usar contraceptivos de modo a evitar a gravidez.
O uso de Alkeran ® deve ser evitado, sempre que possível, durante a gravidez, especialmente durante o primeiro trimestre. Em cada caso, deve ser considerado o risco potencial ao feto, em comparação ao benefício esperado para a mãe.
Este medicamento não deve ser utilizado sem orientação médica por mulheres grávidas.
Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.
As mães em tratamento com Alkeran ® não devem amamentar seus filhos.
*Reações alérgicas a melfalana como coceira, inchaço, rash cutâneo (erupção cutânea) e choque anafilático (reação alérgica intensa) foram incomumente reportados após as doses iniciais, particularmente após a administração intravenosa (pela veia). Parada cardíaca também foi raramente reportada em associação com estes eventos.
A incidência de diarreia, vômito e estomatite torna a toxicidade da dose limitante em pacientes com altas doses de melfalana intravenoso em associação com resgate de células-tronco hematopoiéticas. Pré-tratamento com ciclofosfamida aparentemente reduz a severidade de injúria gastrointestinal induzida por altas doses de melfalana e a literatura deve ser consultada para maiores informações.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Cada embalagem de Alkeran ® Injetável contém 1 frasco-ampola, contendo 50 mg de melfalana, acompanhado de 10 mL de solução diluente.
Uso intravenoso ou intra-arterial.
Uso adulto.
| Melfalana | 50 mg |
| Excipientes q.s.p. | 1 frasco-ampola |
| Solução diluente* | 10 mL |
*Água para injetáveis, citrato de sódio , propilenoglicol e etanol.
Excipientes: ácido clorídrico, povidona e água para injetáveis .
Os efeitos imediatos de uma superdosagem intravenosa são náuseas e vômitos. Após superdosagem também podem ocorrer danos na mucosa gastrintestinal e diarreia (às vezes hemorrágica).
O principal efeito tóxico é aplasia da medula óssea, a qual leva à leucopenia (diminuição das células de defesa do organismo), trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas no sangue) e anemia (diminuição no número de hemácias no sangue).
Medidas gerais de suporte, juntamente com transfusões sanguíneas e de plaquetas, podem ser instituídas, se necessário. A possibilidade de hospitalização deve ser considerada, assim como a cobertura com agentes antiinfecciosos, e o uso de fatores de crescimento hematológico.
Não existe antídoto específico. O médico deverá monitorar cuidadosamente o quadro sanguíneo por, no mínimo, 4 semanas após a superdosagem, até que haja completa recuperação.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
A imunização com vacinas contendo microorganismos vivos não é recomendada em pacientes que apresentam deficiência no sistema de defesa do organismo.
Medicamentos como ácido nalidíxico , ciclosporina e interferons podem interagir com Alkeran ® . Informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que tenha usado antes ou que esteja usando durante o tratamento.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.
Para o tratamento de mieloma múltiplo, doses combinadas de Melfalana, prednisona e talidomida demostraram uma melhor resposta no tratamento e no tempo de sobrevida livre de progressão da doença, em pacientes idosos, quando comparado com o tratamento padrão com Melfalana e predinisona.Após acompanhamento médio de 38.1 meses, a média da sobrevida livre de progressão foi de 21.8 meses para aqueles submetidos ao tratamento com Melfalana, prednisona e talidomida e 14.5 meses para aqueles submetidos ao tratamento padrão. No estudo foram incluídos 331 pacientes.
Um total de 205 mulheres com câncer de ovário com estágio II ou IV que tiveram a doença persistente após o tratamento inicial foram tratadas com Melfalana (8 mg/m 2 por via oral, durante 4 dias) ou a combinação de Melfalana (6 mg/m 2 durante 4 dias) e hexametilmelamina (120 mg/m 2 por 14 dias) a cada 4 semanas. Não houve diferença na sobrevida global entre os dois tratamentos, mas o grupo de pacientes cuja doença progrediu à quimioterapia inicial apresentou maior sobrevida quando tratadas com a combinação de duas drogas.
Foram estudados 27 pacientes com Policitemia Vera e reações hematológicas adversas, cuja doença requer supressão da função da Medula Óssea, foram tratados com Melfalana entre 20 e 72 meses, apresentando resultados de bons a excelentes, no terceiro mês, em 24 dos 27 pacientes. Ao final de um ano, 14 dos 27 pacientes não apresentavam evidências da doença, com esses resultados sendo suficientemente bons para estabelecer Melfalana como um dos mais efetivos tratamentos no controle da policitemia vera (Gerald L et al 1970). [3]
Referências
[1] PALUMBO, A. et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized controlled trial. Blood. 112(8): 3107-14, 2008.
[2] PATER, JL. et al. Second-line chemotherapy of stage III-IV ovarian carcinoma: a randomized comparison of melphalan to melphalan and hexamethylmelamine in patients with persistent disease after doxorubicin and cisplatin. Cancer Treat Rep. 71(3): 277-81, 1987.
[3] LOGUE, GL.et al. Melphalan therapy of polycythemia vera. Blood. 36(1): 70-86, 1970.
A Melfalana foi usada com sucesso no tratamento de melanoma avançado e em TNF – pode aumentar a resposta para melanoma e sarcoma.Os estudo abrangeu um total de 49 pacientes, sendo para melanoma (n=30), sarcoma (n=16) e outros turmores (n=3). O estudo apresentou, para melanoma, uma resposta completa e parcial de 40% e 37%, respectivamente, e de sarcoma de 20% e 33%. Durante fase de acompanhamento médio de 14 meses, 66% dos pacientes com melanoma que responderam ao tratamento não apresentaram progressão local, comparado com 37% dos pacientes com sarcoma. [1]
Em estudo apresentando 186 pacientes com sarcoma de tecidos moles, a perfusão isolada do membro com fator de necrose de tumor (TNF) em combinação com Melfalana pode ser executada com segurança em muitos centros e é um tratamento eficaz da indução com uma taxa de resposta elevada que pode conseguir o salvamento do membro. 18% dos pacientes apresentaram resposta completa e em 82% dos casos houve salvamento do membro. [2]
Em estudo realizado com 58 pacientes abaixo de 63 anos foi administrado alta dose de Melfalana (140mg/m 2 ), 27% dos pacientes apresentaram redução completa do mieloma e 51% dos pacientes apresentaram redução parcial de mais de 50% do mieloma. Com a adição de altas doses de prednisolona (1g/m 2 /dia por 5 dias) à alta dose de Melfalana (140mg/m 2 ), os percentuais foram similares, 27% dos pacientes apresentaram redução completa do mieloma e 59% apresentaram redução parcial de mais de 50% do mieloma. [3]
Em estudo observacional 10 pacientes foram analisados. O uso de Melfalana como segunda linha de tratamento em pacientes com câncer de ovário que receberam platina como tratamento de primeira linha apresenta 20% de resposta completa e 10% de resposta parcial. O tempo livre de progressão da doença na terapia com Melfalana foi de 8 meses. Tratamento apresenta menor perfil de toxicidade. [4]
Em estudo analisa que analisou 167 crianças, com estágio III e IV de neuroblastoma, dose elevada de Melfalana aumentou o cumprimento de EFS e a sobrevivência de crianças com neuroblastoma estágio IV acima de 1 ano de idade que conseguiram CR ou GPR após a terapia e a cirurgia de indução do OPEC. Os regimes multi-agentes mieloblástico são agora amplamente utilizados como terapia da consolidação para crianças em doenças em estágio IV e naquelas com outros estágios da doença. [5]
Referências
[1] HAYES, AJ. et al. Isolated limb perfusion with melphalan and tumor necrosis factor alpha for advanced melanoma and soft-tissue sarcoma. Ann Surg Oncol. 14(1): 230-8, 2007.
[2] EGGERMONT AM, et al. Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for limb salvage in 186 patients with locally advanced soft tissue extremity sarcomas. The cumulative multicenter European experience. Ann Surg. 224(6): 756-64, 1996.
[3] SELBY, PJ. et al. Multiple myeloma treated with high dose intravenous melphalan. Br J Haematol. 66(1): 55-62, 1987. [3]
[4] DAVIS - PERRY, S. et al. Melphalan for the treatment of patients with recurrent epithelial ovarian cancer. Am J Clin Oncol. (4): 429-33, 2003.
[5] PRITCHARD, J. et al. High dose melphalan in the treatment of advanced neuroblastoma: results of a randomised trial (ENSG-1) by the European Neuroblastoma Study Group. Pediatr Blood Cancer. 44(4): 348-57, 2005.
A Melfalana é um agente alquilante bifuncional. A formação de intermediários de carbono de cada um dos dois grupos bis-2-clorostil propicia a alquilação através de ligação covalente com o 7-nitrogênio de guanina no DNA, ligando, de modo cruzado, duas cadeias de DNA e, deste modo, impedindo a replicação celular.
A absorção oral da Melfalana é altamente variável, no que diz respeito ao tempo da primeira detecção da droga no plasma e ao pico de concentração plasmática.
Em estudos que avaliaram a biodisponibilidade absoluta da Melfalana o resultado médio encontrado foi entre 56-85%.
Administração intravenosa pode ser usada para evitar a variabilidade na absorção associada ao tratamento mieloablativo.
Em um estudo com 18 pacientes que receberam 0,2 a 0,25 mg/kg de Melfalana, por via oral, a concentração plasmática máxima (faixa de 87 a 350 ng/ml) foi alcançada dentro de 0,5 a 2,0 horas.
A administração de Melfalana, imediatamente após a ingestão de alimentos, prolongou o tempo necessário para se atingir o pico de concentração plasmática e reduziu a área sob a curva de concentração plasmática x tempo em 39-45%.
A Melfalana liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas, com percentual de ligação variando entre 69%-78%. Há evidências de que a ligação à proteínas plasmáticas é linear na taxa de concentração plasmática usualmente encontrada na terapia de dose padrão, mas a ligação pode se tornar dose dependente nas concentrações observadas em tratamento com altas doses.
A albumina sérica é a proteína de maior ligação, ocorrendo em cerca de 55% a 60% das ligações e 20% das ligações a α1-glicoproteína ácida. Além disso, os estudos de ligação da Melfalana revelaram a existência de um componente irreversível atribuível a reação de alquilação com proteínas plasmáticas.
A Melfalana apresenta limitada penetração na barreira hematoencefálica. Diversos investigadores coletaram amostras do fluido cérebro- espinhal e não detectaram a droga. Concentrações baixas ( ~10% da plasmática) foram observadas em um estudo de doses únicas e elevadas em crianças.
Dados in vivo e in vitro sugerem que a taxa de degradação espontânea ao invés do metabolismo enzimático é o maior determinante do tempo de meia-vida da droga no homem.
Em 13 pacientes que receberam Melfalana via oral de 0,6mg/kg de peso corporal, a média da meia-vida plasmática de eliminação terminal foi de 90 ±57 minutos, com 11% da droga recuperada na urina após 24 horas.
Em 18 pacientes que receberam Melfalana via oral, 0,2 – 0,25mg/kg de peso corporal, a meia-vida de eliminação média foi de 1,12 ±0,15 h.
A administração intravenosa pode ser usada para evitar a variabilidade na absorção associada ao tratamento mieloablativo.
A Melfalana liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas, com percentual de ligação variando entre 69%-78%. Há evidências de que a ligação a proteínas plasmáticas é linear na faixa de concentração plasmática usualmente alcançada com a dose padrão de Melfalana, mas a ligação pode se tornar dose dependente nas concentrações observadas com o uso de altas doses. A albumina sérica é a proteína de maior ligação, ocorrendo em cerca de 55% a 60% das ligações, e 20% das ligações à α1-glicoproteína ácida.
Além disso, os estudos de ligação da Melfalana revelaram a existência de um componente irreversível atribuível à reação de alquilação com proteínas plasmáticas. Após a administração de uma infusão de 2 minutos, com doses entre 5 a 23 mg/m 2 de área de superfície corporal (aproximadamente 0,1 a 0,6 mg/kg de peso corporal) em 10 pacientes com câncer de ovário ou mieloma múltiplo, os valores médios de distribuição em estado de equilíbrio e no plasma ( central compartment ) foram de 29,1 ± 13,6 L e 12,2 ± 6,5 L, respectivamente.
Em 28 pacientes com várias doenças malignas, que receberam doses entre 70 e 200 mg/m 2 de área de superfície corporal como infusão de 2 a 20 minutos, os volumes médios de distribuição em estado equilíbrio e no plasma foram, respectivamente, de 40,2 ± 18,3 L e 18,2 ± 11,7 L.
Em 11 pacientes com melanoma maligno avançado, após perfusão hipertérmica (39ºC) no membro inferior com Melfalana a 1,75mg/kg de peso corporal, os valores de distribuição médio em estado de equilíbrio e no plasma foram de 2,87 ± 0,8 L e 1,01 ± 0,28 L respectivamente.
A Melfalana apresenta limitada penetração da barreira hematoencefálica.
Diversos investigadores, ao obter amostras do fluido cérebro-espinhal, não detectaram a droga. Concentrações baixas (~10% da concentração plasmática) foram observadas em um estudo de dose única e elevada em crianças.
Dados in vivo e in vitro sugerem que a taxa de degradação espontânea e não o metabolismo enzimático é a maior determinante do tempo de meia-vida da droga no homem.
Em 8 pacientes que receberam uma dose única em bolus de 0,5 a 0,6 mg/kg, as meias-vidas iniciais e finais foram relatadas como sendo de 7,7 ± 3,3 min e de 108 ± 20,8 min, respectivamente. Após a injeção de Melfalana, foram detectados mono-hidroxiMelfalana e diidroxiMelfalana no plasma dos pacientes. Estes alcançaram os níveis de pico em, aproximadamente, 60 min e 105 min, respectivamente. Uma meia-vida semelhante de 126 ± 6 minutos foi observada quando a Melfalana foi adicionada ao soro dos pacientes in vitro (37°C); sugerindo que uma degradação espontânea, mais do que o metabolismo enzimático, possa ser o principal determinante da meia-vida da droga no homem.
Após a administração por infusão e em um período de 2 min, de doses na faixa de 5 a 23 mg/m 2 (aproximadamente 0,1 a 0,6 mg/kg) a um grupo de 10 pacientes com mieloma múltiplo, as meias-vidas iniciais e finais foram, respectivamente, 8,1 ± 6,6 min e 76,9 ± 40,7 min.
Em 15 crianças e 11 adultos, que receberam altas doses de Melfalana intravenoso (140 mg/m 2 ) com diurese induzida, as meias-vidas iniciais e finais observadas foram de 6,5 ± 3,6 min e 41,4 ± 16,5 min, respectivamente.
As meias-vidas médias iniciais e finais de 8,8 ± 6,6 min e de 73,1 ± 45,9 min, respectivamente, foram encontradas em 28 pacientes com malignidades variadas, recebendo doses entre 70 e 200 mg/m 2 por infusão em período de 2-20 min.
Após uma perfusão hipertérmica (39°C) de 1,75 mg/kg de peso corporal, no membro inferior de 11 pacientes com melanoma maligno avançado, foram encontradas meias-vidas médias iniciais e finais de 3,6 ± 1,5 min e 46,5 ± 17,2 min, respectivamente.
O clearance de Melfalana pode estar reduzido na insuficiência renal.
Nenhuma correlação foi demonstrada entre a idade e o clearance de Melfalana ou com a meiavida de eliminação terminal.
Mantenha o produto na embalagem original (entre 15°C e 30ºC) e protegido da luz.
A solução de Alkeran ® Injetável tem durabilidade limitada e deve ser preparada imediatamente antes do uso. A solução que não for usada deve ser descartada.
A solução reconstituída não deve ser refrigerada, pois pode ocorrer precipitação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Um pó de cor que varia do branco ao creme, liofilizado, praticamente isento de partículas visíveis quando dissolvido em 10 mL da solução diluente.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
M.S - 1.3764.0150
Farm. Resp.:
Viviane L. Santiago Ferreira
CRF-ES nº 5139
Fabricado por:
Cenexi - Laboratories Thissen S.A
Rue de la Papyree 2-4-6, Braine-L’Alleud, 1420, Bélgica.
Registrado e Importado por:
Aspen Pharma Indústria Farmacêutica Ltda
Av. Acesso Rodoviário, Módulo 01, Quadra 09, TIMS – Serra/ES
CNPJ: 02.433.631/0001-20
Indústria Brasileira
Número do lote, data de fabricação e data de validade: vide embalagem.
Venda sob prescrição médica.
Uso restrito a hospitais.