Bula do Medicamento - Farmacologia do Remédio
Actilyse é indicado para uso exclusivo hospitalar no tratamento do infarto agudo do miocárdio ( ataque cardíaco ), embolia pulmonar aguda maciça de difícil controle da pressão arterial e para tratamento do acidente vascular cerebral (derrame cerebral) isquêmico agudo.
Actilyse atua estimulando a dissolução de coágulos, restaurando o fluxo de sangue aos locais atingidos.
Actilyse não está indicado para tratamento de derrame cerebral em crianças e adolescentes abaixo dos 18 anos de idade.
Este medicamento se destina a uso intravenoso (na veia) exclusivamente em ambiente hospitalar, por profissionais de saúde experientes neste tratamento. Deve-se administrar Actilyse o mais precocemente possível após o início dos sintomas.
Administrar uma dose de 15 mg como bolo intravenoso, seguida de dose de 50 mg em infusão intravenosa durante os primeiros 30 minutos, seguida de infusão intravenosa de 35 mg durante os 60 minutos seguintes, até a dose máxima de 100 mg.
A dose total deve ser ajustada pelo peso. Administrar uma dose de 15 mg como bolo intravenoso, seguida de infusão de 0,75 mg/kg de peso corpóreo (até o máximo de 50 mg) durante os 30 primeiros minutos, seguida por uma infusão de 0,5 mg/kg de peso corpóreo (até o máximo de 35 mg) durante os 60 minutos seguintes.
Em pacientes com peso ≥ 65 kg, deve-se administrar uma dose de 10 mg em bolo intravenoso. Imediatamente a seguir, administrar a dose de 50 mg por infusão intravenosa durante a primeira hora, seguida por uma infusão intravenosa de 40 mg pelas próximas 2 horas, até a dose máxima de 100 mg.
Em pacientes com peso < 65 kg, deve-se administrar uma dose de 10 mg em bolo intravenoso. Imediatamente a seguir, administrar por uma infusão intravenosa até dose máxima total de 1,5 mg/kg.
90 mg como infusão intravenosa durante 2 horas até a dose total de 100 mg.
Uma infusão intravenosa até a dose máxima total de 1,5 mg/kg.
A dose total recomendada é de 0,9 mg/kg de peso corpóreo (máximo de 90 mg) começando com 10% da dose total como bolo inicial intravenoso, imediatamente seguida pelo restante da dose total infundida por via intravenosa durante 60 minutos.. O tratamento deve ser iniciado o mais precocemente possível em até 4,5 horas após o início dos sintomas de AVC. O efeito do tratamento é tempo-dependente. Assim, o tratamento mais precoce aumenta a probabilidade de uma evolução favorável.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.
Este medicamento é de uso intravenoso (na veia) exclusivamente em ambiente hospitalar, por profissionais de saúde experientes neste tratamento.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
Actilyse é destinado a uso exclusivo em hospitais por profissionais habilitados e experientes neste tratamento e com equipamento adequado para monitorar seu uso.
Reações de hipersensibilidade (alérgicas) imunomediadas associadas à administração de Actilyse podem ser causadas pelo princípio ativo alteplase, pela gentamicina (resíduo do processo de fabricação), qualquer componente da fórmula ou pela tampa dos frascos de vidro (pó liofilizado Actilyse e água estéril para injetáveis) que contém borracha natural (um derivado do látex).
Angioedema (inchaço de pele e mucosas) representa a reação alérgica mais comum relatada com Actilyse. Este risco pode ser aumentado na indicação de acidente vascular cerebral (derrame cerebral) isquêmico agudo e/ou pelo tratamento em conjunto com alguns medicamentos para pressão alta. Informe ao seu médico se você estiver usando medicamentos para pressão alta do tipo captopril , enalapril , lisinopril , pois seu médico precisará monitorá-lo.
Pacientes com infarto do miocárdio podem ter arritmias (batimentos irregulares do coração) após o sangue voltar a circular, podendo levar à parada cardíaca, ser fatal e pode requerer tratamento.
Se você sofreu derrame cerebral anterior ou tem diabetes não controlada o benefício terapêutico é reduzido.
Para pacientes acima de 80 anos, o uso de Actilyse deve ser avaliado cuidadosamente pelo seu médico.
Ainda não há experiência suficiente sobre o uso de Actilyse em crianças.
A experiência com o uso de Actilyse em mulheres grávidas é limitada. Nos casos graves com risco à vida, é necessário avaliar os riscos e potenciais benefícios.
Actilyse não é considerado ser teratogênico. Não se sabe se o princípio ativo de Actilyse é excretado no leite humano.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Frasco-ampola com 10 mg + diluente, ou 20 mg + diluente, ou 50 mg + diluente.
Uso intravenoso.
Uso adulto.
| Alteplase | 10 mg |
| Água para injetáveis | 10 mL |
Cada mL da solução reconstituída contém 1 mg de alteplase e os excipientes arginina, ácido fosfórico, polissorbato 80 e água para injetáveis.
| Alteplase | 20 mg |
| Água para injetáveis | 20 mL |
Cada mL da solução reconstituída contém 1 mg de alteplase e os excipientes arginina, ácido fosfórico, polissorbato 80 e água para injetáveis.
| Alteplase | 50 mg |
| Água para injetáveis | 50 mL |
Cada mL da solução reconstituída contém 1 mg de alteplase e os excipientes arginina, ácido fosfórico, polissorbato 80 e água para injetáveis.
Se for utilizada dose maior que a recomendada, o risco de sangramento no cérebro aumenta.
Em caso de administração de uma dose de Actilyse acima do indicado pode ocorrer um maior risco de sangramento.
Na maioria dos casos é suficiente esperar que o próprio organismo restaure as condições de funcionamento normal do sistema de coagulação após interrupção do tratamento, mas em caso de hemorragia grave o médico precisará aplicar tratamento especializado.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Medicamentos que afetam a coagulação podem aumentar o risco de hemorragia antes, durante ou após o tratamento com Actilyse.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.
Foram estudados dois regimes posológicos de Alteplase em pacientes com infarto do miocárdio. A eficácia comparativa desses dois regimes posológicos não foi avaliada.
A infusão acelerada de Alteplase foi avaliada em um estudo internacional multicêntrico (GUSTO) que randomizou 41.021 pacientes com infarto agudo do miocárdio para quatro regimes terapêuticos trombolíticos. A administração de 100 mg de Alteplase em 90 minutos, com infusão concomitante de heparina intravenosa, levou a uma menor mortalidade após 30 dias (6,3%) em comparação à administração de estreptoquinase , 1,5 milhão UI em 60 minutos, com heparina subcutânea ou intravenosa (7,3%)1 . A diminuição absoluta de 1% na mortalidade em 30 dias para Alteplase em comparação a estreptoquinase foi estatisticamente significativa (p = 0,001).
Os pacientes tratados com Alteplase tiveram melhores taxas de permeabilidade dos vasos relacionados com o infarto em 60 e 90 minutos após a trombólise do que os pacientes tratados com estreptoquinase. Não se observaram diferenças nas taxas de permeabilidade após 180 minutos ou mais.
Um grande estudo, ASSENT 2, com cerca de 17.000 pacientes, mostrou que alteplase e tenecteplase são terapeuticamente equivalentes na redução da mortalidade (6,2% para ambos os tratamentos em 30 dias). O uso de tenecteplase foi associado a uma incidência significativamente mais baixa de sangramentos não intracranianos em comparação ao alteplase (26,4% em comparação a 28,9%, p = 0,0003). A redução do risco a sangramento está provavelmente relacionada com a maior especificidade do tenecteplase pela fibrina, e seu regime posológico, adaptado ao peso.
Em um estudo duplo-cego, randomizado (5.013 pacientes) que comparou Alteplase com placebo (estudo ASSET), os pacientes que receberam infusão de Alteplase dentro de 5 horas do início dos sintomas de infarto agudo do miocárdio tiveram melhor sobrevida de 30 dias que os tratados com placebo. Em 1 mês, as taxas gerais de mortalidade foram 7,2% para o grupo tratado com Alteplase e 9,8% para o grupo tratado com placebo (p = 0,001). Este benefício foi mantido por 6 meses para os pacientes tratados com Alteplase (10,4%) em comparação aos tratados com placebo (13,1%, p = 0,008).
Em um estudo clínico duplo-cego, randomizado (721 pacientes) que comparou Alteplase com placebo, pacientes que receberam infusão de Alteplase dentro de 5 horas do início dos sintomas tiveram melhor função ventricular 10-22 dias após o tratamento quando comparados com o grupo placebo, quando a fração de ejeção global foi medida por ventriculografia com contraste (50,7% em comparação a 48,5%, p = 0,01). Pacientes tratados com Alteplase tiveram uma redução de 19% no tamanho do infarto, medido pela liberação de atividade de AHBD (alfa-hidroxibutirato desidrogenase) em comparação aos pacientes tratados no grupo placebo (p = 0,001). Pacientes tratados com Alteplase tiveram significativamente menos episódios de choque cardiogênico (p = 0,02), fibrilação ventricular (p < 0,04) e pericardite (p = 0,01) comparados aos pacientes tratados com placebo. A mortalidade em 21 dias nos pacientes tratados com Alteplase foi reduzida para 3,7% em comparação a 6,3% nos pacientes tratados com placebo (p = 0,05 unilateral).
Embora estes dados não demonstrem claramente uma redução significativa da mortalidade para este estudo, indicam uma tendência, que é confirmada pelos resultados do estudo ASSET.
Em um estudo controlado com placebo (LATE) com 5.711 pacientes com IAM com início dos sintomas entre 6 e 24 horas, a infusão de 100 mg de Alteplase durante 3 horas foi comparada ao placebo. Uma redução não significativa de 14,1% (IC95% 0-28,1%, p > 0,05) na mortalidade de 30 dias foi observada com Alteplase. Em uma análise préespecificada da sobrevida em pacientes tratados dentro de 12 horas do início dos sintomas, foi observada uma redução significativa de 25,6% na mortalidade favorável a Alteplase (IC95% 6,3-45%, p = 0,023).
Em um estudo comparativo randomizado de alteplase com uroquinase, em 63 pacientes com embolia pulmonar maciça aguda angiograficamente documentada, ambos os grupos de tratamento tiveram uma redução significativa na hipertensão pulmonar induzida por embolia pulmonar. A hemodinâmica pulmonar melhorou significativamente mais rápido com Alteplase do que com uroquinase 2 .
Foram realizados diversos estudos em AVC isquêmico agudo. O estudo NINDS é o único estudo sem um limite superior de idade, isto é, que também incluiu pacientes acima dos 80 anos. Todos os demais estudos randomizados excluíram os pacientes com mais de 80 anos de idade. Trombólise em pacientes com AVC isquêmico agudo deve ser avaliada com base no risco-benefício individual.
Dois estudos controlados com placebo e duplos-cegos (NINDS t-PA Stroke Trial, Parte 1 e Parte 2) incluíram pacientes com déficit neurológico mensurável que conseguiram concluir a triagem e iniciar o tratamento do estudo dentro de 3 horas do início dos sintomas. Os pacientes foram randomizados para receber Alteplase 0,9 mg/kg (máximo de 90 mg), ou placebo. Alteplase foi administrado como bolo inicial de 10% em 1 minuto seguido por infusão contínua intravenosa do restante em 60 minutos.
O estudo inicial (NINDS – Parte 1, n = 291) avaliou a melhora neurológica em 24 horas após o início do AVC. O objetivo primário, a proporção de pacientes com melhora de 4 ou mais pontos na pontuação pelo National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ou com recuperação completa (pontuação NIHSS = 0), não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento. Uma análise secundária sugeriu melhora na evolução em 3 meses associada ao tratamento com Alteplase usando as seguintes escalas de avaliação do AVC: Índice Barthel, Escala Modificada de Rankin (mRS), Escala Glasgow de evolução e NIHSS. Um segundo estudo (NINDS – Parte 2, n = 333) avaliou a evolução clínica em 3 meses como evolução primária. Um resultado favorável foi definido como incapacidade mínima ou ausente utilizando as quatro escalas de avaliação de AVC: Índice Barthel (pontuação ≥ 95), Escala Modificada de Rankin (pontuação ≤ 1), Escala Glasgow de evolução (pontuação = 1) e NIHSS (pontuação ≤ 1). A tendência de risco de evolução favorável no grupo com Alteplase foi 1,7 (IC95%: 1,2-2,6). Em comparação ao placebo, houve um aumento absoluto de 13% no número de pacientes com incapacidade mínima ou ausente (mRS 0–1) (OR 1,7; IC95% 1,1-2,6).
Houve também um benefício consistente observado com Alteplase em outras escalas neurológicas e de incapacidade.
Análises secundárias mostraram uma melhora funcional e neurológica consistente dentro das quatro escalas de AVC, conforme indicado pelas pontuações medianas. Estes resultados são altamente coerentes com os efeitos do tratamento na evolução em 3 meses observada na Parte 1 do estudo. As incidências de mortalidade por todas as causas em 90 dias, HICS e novo AVC isquêmico após o tratamento com Alteplase em comparação ao placebo indicam um aumento significativo em HICS sintomática (segundo a definição do NINDS) após o tratamento com Alteplase dentro de 36 horas (Alteplase 6,4%; placebo 0,65%). Em pacientes tratados com Alteplase não ocorreram aumentos em comparação ao placebo nas incidências de mortalidade em 90 dias ou incapacidade grave (Alteplase 20,5%; placebo 17,3%).
Uma análise combinada de 2.775 pacientes de seis grandes estudos clínicos randomizados (NINDS partes 1 e 2, dois estudos ECASS e ATLANTIS partes A e B) avaliou a incapacidade nos pacientes tratados com Alteplase ou placebo.
Nesta análise, a tendência de um resultado favorável aos 3 meses aumentou à medida que o tempo até o tratamento com Alteplase diminuiu. Foi observada uma taxa de HICS em 5,9% dos pacientes tratados com Alteplase em comparação a 1,1% nos controles (p < 0,0001) que foi associada à idade, e não ao tempo para o tratamento. Esta análise confirma fortemente que o rápido tratamento com Alteplase está associado a melhores resultados em 3 meses. Ela também fornece evidências de que a janela terapêutica pode se estender até 4,5 horas.
Em um grande estudo observacional (SITS-MOST: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study), a segurança e eficácia de Alteplase no tratamento do AVC agudo dentro de 3 horas em um ambiente clínico rotineiro foram avaliadas e comparadas com os resultados de estudos clínicos randomizados (RCTs). Todos os pacientes deviam atender às características do resumo de características do produto Alteplase na Europa. Foram coletados os dados de tratamento e evolução de 6.483 pacientes de 285 centros em 14 países europeus. Os parâmetros primários foram hemorragia intracraniana sintomática dentro de 24 horas e mortalidade em 3 meses. A taxa de HICS encontrada no SITS-MOST foi comparável com a taxa de HICS relatada em estudos randomizados de 7,3% (IC95% 6,7-8,0) no SITSMOST comparado com 8,6% (IC95% 6,1-11,1) nos RCTs. A mortalidade foi de 11,3% (IC95% 10,5-12,1) no SITSMOST em comparação a 17% (IC95% 13,9-20,7) nos RCTs. Os resultados do SITS-MOST indicam que o uso clínico rotineiro de Alteplase dentro de 3 horas do início do AVC é tão seguro quanto o relatado em estudos clínicos randomizados.
O estudo ECASS III 3 foi um estudo clínico controlado com placebo, duplo-cego, realizado em pacientes com AVC agudo em uma janela de tempo de 3 a 4,5 horas. O estudo incluiu pacientes com déficit neurológico mensurável em conformidade com o resumo de características do produto (SmPC) europeu, exceto quanto à janela de tempo. Após a exclusão de hemorragia cerebral ou infarto maior por tomografia computadorizada, os pacientes com AVC isquêmico agudo foram randomizados de forma duplo-cega em uma proporção 1:1 para alteplase por via intravenosa (0,9 mg/kg de peso corpóreo) ou placebo. O parâmetro primário foi incapacidade aos 90 dias, dicotomizada em evolução favorável (escala modificada de Rankin mRS 0 a 1) ou desfavorável (mRS 2 a 6). O parâmetro secundário principal foi análise da evolução global de quatro pontuações neurológicas e de incapacidade combinadas. Os parâmetros de segurança incluíram mortalidade, HICS e eventos adversos sérios. Foram randomizados 821 pacientes (418 alteplase/403 placebo).
Mais pacientes obtiveram resultados favoráveis com alteplase (52,4%) do que com placebo (45,2%; odds ratio [OR] 1,34; IC95% 1,02-1,76; p = 0,038). Na análise global, ocorreu também melhora da evolução (OR 1,28; IC95% 1,00- 1,65; p = 0,048). A incidência de qualquer HIC/HICS foi maior com alteplase do que com placebo (qualquer HIC 27,0% contra 17,6%; p = 0,0012; HICS segundo definição do NINDS 7,9% contra 3,5%; p = 0,006); HICS segundo definição no ECASS III 2,4% contra 0,2%, p = 0, 008). A mortalidade foi baixa e não foi significativamente diferente entre alteplase (7,7%) e placebo (8,4%; p = 0,681). Os resultados do ECASS III mostram que o uso de Alteplase entre 3 e 4,5 horas após o início dos sintomas melhora significativamente os resultados clínicos em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico.
A segurança e eficácia de Alteplase no tratamento do AVC isquêmico iniciado em até 4,5 horas foram avaliadas em um estudo epidemiológico de AVC isquêmico (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). Os dados do parâmetro primário e mortalidade de 21.566 pacientes dentro da janela de tempo de 0 a 3 horas foram comparados aos dados de 2.376 pacientes tratados entre 3 e 4,5 horas após o início do AVC isquêmico agudo (dados a partir de 2.010). A incidência de hemorragia intracerebral sintomática (segundo a definição do NINDS) foi identificada como ligeiramente maior na janela de tempo entre 3 e 4,5 horas (7,4%) em comparação à janela até 3 horas (7, 1%; probabilidade ajustada IC95% 1,18 (0,99-1,41) p = 0,06). As taxas de mortalidade em 3 meses foram similares para a janela de tempo entre 3 e 4,5 horas (12, 0%) com a de 0 a 3 horas (12,3%).
Referências bibliográficas:
1. The GUSTO investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993;329(10):673-82.
2. Meyer G, Sors H, Charbonnier B, et al. Effects of intravenous urokinase versus alteplase on total pulmonary resistance in acute massive pulmonary embolism: a European multicenter double-blind trial. The European Cooperative Study Group for Pulmonary Embolism. J Am Coll Cardiol. 1992;19(2):239-45.
3. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008; 359(13): 1317-29.
A substância ativa de Alteplase é o alteplase, um ativador de plasminogênio tecidual humano recombinante, uma glicoproteína que ativa o plasminogênio diretamente para plasmina. Quando administrado por via intravenosa, o alteplase permanece relativamente inativo no sistema circulatório. Uma vez ligada à fibrina, a substância é ativada, induzindo a conversão de plasminogênio em plasmina que, por sua vez, promove a dissolução da fibrina do coágulo.
Devido à especificidade relativa de alteplase pela fibrina, uma dose de 100 mg promove uma modesta diminuição nos níveis de fibrinogênio circulante, para cerca de 60% em 4 horas, o que é geralmente revertido para mais de 80% após 24 horas. O plasminogênio e a alfa-2-antiplasmina diminuem para cerca de 20% e 35%, respectivamente, após 4 horas, e aumentam novamente para mais de 80% em 24 horas. Uma diminuição acentuada e prolongada no nível de fibrinogênio circulante é observada somente em alguns pacientes.
Quanto à farmacocinética, Alteplase é rapidamente eliminado da corrente sanguínea e metabolizado principalmente pelo fígado (depuração plasmática 550-680 mL/min). A meia-vida plasmática t1/2-alfa é de 4 a 5 minutos. Isto significa que, após 20 minutos, menos de 10% da dose inicial está presente no plasma. Foi determinada uma meia-vida t1/2-beta de aproximadamente 40 minutos para uma quantidade residual remanescente num compartimento profundo.
Mantenha em temperatura ambiente (15°C a 30°C), protegido da luz.
Após preparo manter em geladeira por um período de até 24 horas, ou por até 8 horas fora da geladeira, sob temperaturas abaixo de 30ºC. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente após a reconstituição.
Caso não seja usado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento até o momento da utilização são de responsabilidade do usuário e não devem ultrapassar 24 horas a 2-8 ºC.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
O pó liofilizado é branco a amarelo-claro. A solução reconstituída é límpida e incolor a amarelo claro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Inspecione visualmente quanto a partículas e coloração. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
MS 1.0367.0049
Farm. Resp.:
Ana Carolina Scandura Cardillo
CRF-SP 22440
Importado por:
Boehringer Ingelheim do Brasil Quím. e Farm. Ltda.
Rod. Régis Bittencourt, km 286
Itapecerica da Serra – SP
CNPJ 60.831.658/0021-10
Fabricado por:
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Biberach an der Riss - Alemanha
SAC
0800 701 6633
Uso restrito a hospitais.
Venda sob prescrição médica.